Tratamiento con células madre para la atrofia del nervio óptico (ONA): en qué consiste, para quién es y qué muestran los resultados

No. La terapia con células madre no es una cura de la atrofia del nervio óptico. Las fibras nerviosas que han muerto no suelen volver a crecer, y ningún tratamiento actual las sustituye (2). Lo que describen los estudios y nuestros propios datos de seguimiento es una mejoría de aspectos concretos de la visión en muchos pacientes, no en todos. La mejoría no se puede garantizar y varía mucho de un paciente a otro.

No. La FDA de Estados Unidos no ha aprobado la terapia con células madre para la atrofia del nervio óptico, y no la ofrecemos en Estados Unidos. El tratamiento se administra en hospitales asociados en Tailandia y China, según la normativa de esos países para la terapia celular. Los laboratorios que preparan las células tienen acreditación CNAS, ISO y GMP. Eso no es lo mismo que una aprobación de la FDA para el tratamiento. Hay más detalle en nuestra página de estándares y certificaciones.

El nervio óptico es el nervio que irriga la retina, la parte neurológica del ojo que recibe distintas imágenes visuales para transmitirlas al cerebro. Los nervios ópticos transmiten, por tanto, las imágenes visuales del ojo (la retina) al cerebro para que se procesen y se analicen. La atrofia del nervio óptico (ONA) es, en lo esencial, la pérdida o la degeneración gradual del nervio óptico. Puede deberse a causas hereditarias, causas endocrinas o metabólicas, tumores del cerebro o del ojo (por ejemplo tumores hipofisarios), enfermedades neurológicas (por ejemplo esclerosis múltiple), traumatismo craneal, glaucoma, isquemia, inflamación, toxinas o distintas neuropatías ópticas y trastornos de la retina, como se comenta más abajo (3, 4, 5). La atrofia del nervio óptico suele ser una enfermedad crónica irreversible. No todas las neuropatías ópticas tienen una fase claramente reversible antes de la atrofia. Una lesión isquémica o traumática aguda, por ejemplo, puede producir una pérdida permanente con rapidez.

Los trastornos de la retina son un grupo distinto de enfermedades, aunque una enfermedad grave de la retina o de las células ganglionares de la retina a veces se asocia a cambios secundarios del nervio óptico. El trastorno de la retina más frecuente es la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), una causa importante de discapacidad visual y de ceguera en los adultos mayores (11). Distintos factores de riesgo aumentan a menudo el riesgo de desarrollar degeneración macular, entre ellos el tabaco y los factores cardiovasculares y metabólicos (7, 11). Aunque ambas enfermedades tienen causas distintas y no siguen necesariamente la misma vía de degeneración y de síntomas, las dos pueden causar una discapacidad visual importante y a veces irreversible, y por eso se comentan juntas en relación con la terapia regenerativa y con células madre.

Los síntomas varían según el trastorno de fondo. Las neuropatías ópticas pueden causar menor agudeza visual, alteración de la visión del color, defectos del campo visual o pérdida de sensibilidad al contraste, mientras que las enfermedades maculares de la retina suelen afectar más a la visión central y pueden causar visión borrosa o distorsionada cuando se afectan la mácula y la fóvea. Los síntomas también pueden incluir alteración de la visión nocturna y/o de la luz, y nistagmo, o movimiento ocular involuntario anómalo (3, 4, 5, 11).

Como la atrofia óptica se debe a la degeneración del nervio, las opciones de tratamiento son limitadas, de forma parecida a otras enfermedades neurológicas. Cuando la causa original del daño lleva a la atrofia de los nervios ópticos, el daño suele ser irreversible y no responde a los tratamientos convencionales. Por eso el tratamiento actual suele centrarse en reducir o eliminar la agresión que daña la retina o el nervio óptico antes de llegar a la fase de atrofia óptica propiamente dicha. Entre esos tratamientos están:

• Corticoides. Los esteroides son antiinflamatorios potentes que pueden reducir la inflamación del nervio óptico o de la retina en enfermedades como la neuritis óptica, pero no tienen un beneficio demostrado en la neuropatía óptica traumática y no son un tratamiento general de la atrofia del nervio óptico ya establecida (5, 14).
• Cambios en el estilo de vida. Incluyen una dieta sana, ejercicio, dejar de fumar, dejar el alcohol y medidas parecidas.
• Fármacos anti-VEGF y otros fármacos antiangiogénicos. Estos fármacos son útiles sobre todo en la degeneración macular asociada a la edad de tipo húmedo, neovascular, y en varias otras enfermedades vasculares de la retina que se deben a una producción excesiva de vasos sanguíneos “defectuosos” dentro de la retina. Suprimir la formación de esos vasos retrasa el ritmo de degeneración de la retina y el desarrollo de la ceguera (11). Hoy hay varios tratamientos anti-VEGF aprobados para este uso, entre ellos ranibizumab, aflibercept, brolucizumab y faricimab. Sin embargo, exigen inyecciones intraoculares (dentro del ojo) prolongadas, y quizá de por vida, a intervalos cortos, lo que puede resultar incómodo para muchos pacientes. El tratamiento anti-VEGF puede conservar y a menudo mejorar la visión en la DMAE neovascular, aunque suelen hacer falta inyecciones repetidas y no cura la enfermedad de fondo.
• Terapia fotodinámica (con el colorante verteporfina). Este tratamiento también se usa en la DMAE húmeda para frenar la progresión, al dirigirse a los vasos sanguíneos anómalos de la retina. Esta terapia no mejora los resultados visuales y solo retrasa la progresión de la enfermedad (11).

Como se ve, las opciones de tratamiento son limitadas, y ninguno de los tratamientos citados aborda la atrofia de la retina y/o del nervio óptico. Los tratamientos actuales solo buscan reducir el daño y/o retrasar la progresión. Aquí es donde la terapia con células madre ha ido apareciendo en los últimos años como una posible esperanza para el tratamiento de la degeneración de la retina y/o de la atrofia del nervio óptico, después de haber mejorado otros trastornos neurológicos como la parálisis cerebral y el autismo.

Hasta donde sabemos, ningún estudio ha comparado distintos tipos de células madre, en seguridad y eficacia, en particular en pacientes con trastornos de la retina o del nervio óptico (1, 7). Sí se pueden resumir distintas fuentes de células madre que se han probado en estos trastornos. Cada forma tiene sus ventajas y sus inconvenientes. Entre las fuentes probadas en la ONA están:

• Células madre mesenquimales. Se obtienen de tejido adiposo, médula ósea o tejido de cordón umbilical, que es el que usamos en Beike. Estas células se pueden producir con facilidad en mayor número, para atender a más pacientes y permitir una mejor eficacia. Responden mejor en enfermedades neurológicas, incluidas la ONA y los trastornos de la retina, y tienen mejores propiedades inmunomoduladoras, neurotróficas y paracrinas que otras células madre (6, 7).
• Células madre embrionarias. Otro tipo de células madre son las embrionarias. Se pueden diferenciar hacia tipos concretos de células de la retina, pero son difíciles de obtener y su origen plantea reparos éticos (7).
• Células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Son células adultas que se han reprogramado a un estado pluripotente y después se pueden diferenciar hacia tipos celulares de la retina o del tejido nervioso. Su uso sigue siendo sobre todo experimental (7).

Después de revisar con cuidado los beneficios y los riesgos de cada tipo, hemos decidido usar células madre mesenquimales de cordón umbilical, que son las más estudiadas y las que tienen menos efectos adversos notificados.

Además de la fuente, hay varias vías de administración. Los ensayos clínicos de terapia con células madre en la ONA y en los trastornos de la retina han explorado varias vías, entre ellas (1, 8, 9):

• Intravenosa. En la sangre.
• Intratecal. En el líquido cefalorraquídeo que rodea el cerebro.
• Retrobulbar. Detrás del ojo, donde está el nervio óptico.
• Intraocular. En el ojo.
• Intravítrea. En el vítreo del ojo.
• Sub-Tenon. Alrededor del ojo.

En Beike usamos de forma combinada las vías intravenosa e intratecal. Algunos pacientes pueden recibir dos inyecciones retrobulbares adicionales, según distintos factores. No usamos la inyección intravítrea ni la intraocular de células.

En Beike usamos células madre de cordón umbilical para la ONA y los trastornos de la retina, tanto muestras mesenquimales del tejido como hematopoyéticas de la sangre, donadas por madres sanas después de un parto normal. Como se ha dicho, dar los dos tipos a la vez ofrece mejores resultados.

No hay un momento fijo para el tratamiento con células madre, pero, como en muchas otras enfermedades neurológicas, en general recomendamos buscar la terapia con células madre pronto después del diagnóstico. Cuanto antes se interviene con las células madre, más fácil es evitar más daño en las células presentes y poder recuperar el funcionamiento normal de la retina o del ojo antes de que haya un daño permanente (2, 6). Hay que decir que el beneficio clínico no está garantizado al 100%, como en cualquier intervención, y consultar a nuestros especialistas antes del procedimiento es de la mayor importancia para conocer mejor el procedimiento y la posibilidad estimada de éxito del tratamiento en su caso concreto.

Ningún tratamiento está libre de complicaciones, y la terapia con células madre tampoco. Pese a ser nueva, tiene efectos adversos limitados si se usa de forma adecuada, con efectos generales comparables a los de una transfusión de sangre habitual o al trasplante de un órgano ajeno (por ejemplo reacciones alérgicas, rechazo de las células o fiebre). Además, en los ensayos aleatorizados de células madre mesenquimales administradas en una vena no se encontró un aumento de muertes, cáncer, infecciones o trombos (10). La inyección en el ojo mismo es otra cosa. En un ensayo de 2023, uno de cinco pacientes perdió la visión por un desprendimiento de retina (9). No inyectamos células en el ojo.

Los factores siguientes pueden influir en la respuesta de un paciente a la terapia con células madre, y así abordamos en Beike cada factor para ofrecerle la mayor eficacia con el procedimiento más seguro posible.

• Dosis y número de células madre. En Beike administramos una dosis óptima de alrededor de 120 a 340 millones de células (según el peso y la edad de la persona) en distintas enfermedades del ojo.
• Vía y método de administración. La forma de administrar las células puede influir en adónde viajan en el cuerpo y a qué tejidos pueden llegar. Combinar la inyección intratecal (por punción lumbar, directamente en el líquido cefalorraquídeo del cerebro) con la vía intravenosa habitual puede dar una respuesta mejor que las inyecciones intravenosas solas (que hacen que las células madre vayan a otros órganos distintos del cerebro antes de llegar al cerebro). También se han investigado otras vías locales, entre ellas la administración retrobulbar y la intravítrea (1, 8, 9). Por eso en Beike usamos a la vez las vías intravenosa e intratecal. En algunos pacientes seleccionados podemos recomendar además inyecciones retrobulbares adicionales para obtener la mayor eficacia posible y, al mismo tiempo, los menores efectos adversos o la menor toxicidad posibles.
• Tipo de células madre. El tipo y el origen de las células madre pueden influir en cómo se comportan después del tratamiento. Usamos células madre de cordón umbilical, que se han estudiado ampliamente y han mostrado un perfil de seguridad favorable y resultados clínicos alentadores en distintas enfermedades neurológicas.
• Momento del trasplante de células madre. Como se ha explicado, una intervención temprana es decisiva en las enfermedades del ojo porque pueden quedar más células ganglionares de la retina viables. Por eso recomendamos una intervención temprana poco después del diagnóstico, según el momento en que aparecen los síntomas.
• Tiempo de seguimiento. Los beneficios relevantes de la terapia con células madre en enfermedades del nervio óptico y de la retina empiezan a aparecer semanas o meses después, y la mayoría de las personas alcanza todo su potencial alrededor de 6 a 12 meses después del tratamiento, momento en el que los efectos se estabilizan (1, 8). En Beike, incluso después del alta, le ofrecemos un programa completo de seguimiento que empieza ya al mes y llega hasta un año después del trasplante. Tiene acceso completo a nuestro equipo profesional incluso después de salir de nuestro centro.

La causa de la ONA depende del tipo de atrofia:

• Neuropatía óptica inflamatoria/desmielinizante, también conocida como neuritis óptica, aparece en enfermedades como la esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes o inflamatorias (5). Los pacientes suelen presentarse con una pérdida rápida de visión en un ojo, que puede afectar a parte o a todo el campo visual.
• La neuropatía óptica isquémica es el resultado de la oclusión de los vasos sanguíneos que irrigan el nervio óptico y puede aparecer en enfermedades como la vasculitis, la arteritis de células gigantes, la granulomatosis con poliangeítis y la artritis reumatoide (16). Los pacientes con neuropatía óptica isquémica suelen desarrollar una pérdida de visión repentina e indolora, que afecta con más frecuencia a la mitad inferior del campo visual (16).
• La neuropatía óptica traumática es el resultado de una lesión directa o indirecta del nervio óptico, a menudo por un golpe contuso o por accidentes como colisiones de vehículos (14).
• La neuropatía óptica compresiva o infiltrativa lleva a la destrucción del nervio óptico por tumores que invaden localmente, por infección y por procesos autoinmunes como la sarcoidosis (15).
• Neuropatía óptica hereditaria. Enfermedades genéticas, entre ellas la neuropatía óptica hereditaria de Leber y la atrofia óptica dominante, dañan de forma selectiva las células ganglionares de la retina y sus axones (3).
• Neuropatía óptica glaucomatosa. El glaucoma causa una pérdida progresiva de células ganglionares de la retina y de axones del nervio óptico, y es una de las causas más frecuentes de pérdida visual irreversible en el mundo (4).

La ONA se diagnostica mediante un estudio oftalmológico amplio, que puede incluir:

• Campimetría. Los defectos del campo visual en las neuropatías ópticas pueden adoptar varios patrones, entre ellos defectos centrales, difusos, arqueados y altitudinales (15, 16). El patrón no es específico de ninguna causa, y casi cualquier tipo de defecto puede aparecer con cualquier neuropatía óptica. Sin embargo, los defectos altitudinales son más frecuentes en las neuropatías ópticas isquémicas, y los defectos centrales o cecocentrales acompañan con frecuencia a las neuropatías ópticas tóxicas o nutricionales y a las hereditarias.
• Pruebas electrofisiológicas. Los potenciales evocados visuales (VEP) suelen ser anómalos en las neuropatías ópticas (5). Aunque el VEP no es necesario para el diagnóstico de la neuropatía óptica, puede ser útil en pacientes con neuropatía óptica temprana o subclínica que pueden tener respuestas pupilares normales y ningún cambio discernible del disco óptico en la exploración clínica.
• Tomografía de coherencia óptica. La OCT es una técnica de imagen no invasiva que usa luz de baja coherencia para penetrar en el tejido y una cámara para analizar la imagen reflejada. Con exploraciones circulares alrededor de la cabeza del nervio óptico se puede analizar la capa de fibras nerviosas peripapilar. Se usa de forma amplia para valorar la pérdida estructural y seguir a pacientes con glaucoma, neuritis óptica, neuropatías ópticas hereditarias y otras enfermedades del nervio óptico (1, 3, 4, 5).

Los síntomas de la ONA pueden incluir visión borrosa y defectos del campo visual centrales, periféricos (como la visión en túnel) u otros defectos localizados (como los escotomas). Estos defectos se diagnostican en el estudio posterior con las técnicas citadas.

Los mecanismos por los que las células madre ejercen su acción regeneradora son:

• Secreción de factores neurotróficos. Las MSC liberan ciertos factores de crecimiento neurotróficos, entre ellos el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que puede ofrecer neuroprotección (6).
• Efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. La inyección de MSC puede tener efectos antiinflamatorios y neuroprotectores que apoyan a las células ganglionares de la retina que sobreviven (6, 7).
• Efectos antiapoptóticos. Los factores que secretan las MSC pueden ayudar a reducir la muerte celular programada en las células ganglionares de la retina sometidas a estrés (6).
• Apoyo al entorno celular local. Las moléculas de señal y las vesículas extracelulares derivadas de las MSC se están estudiando por su capacidad de apoyar la supervivencia neuronal y las vías endógenas de reparación (6, 7, 12).