El potencial terapéutico de los exosomas derivados de células madre mesenquimales de médula ósea para las enfermedades de la retina y del nervio óptico

Puntos principales y hallazgos:

Los exosomas son diminutos paquetes (de 30 a 150 nanómetros de diámetro) que las células liberan para comunicarse entre sí. Gran parte del efecto de las células madre mesenquimales en el tejido dañado parece estar mediado por estos paquetes. Esta revisión de 2026 del Segundo Hospital de la Universidad de Jilin reúne la evidencia de laboratorio sobre los exosomas de las MSC de médula ósea en enfermedades de la retina y del nervio óptico, incluidos la lesión del nervio óptico y el glaucoma.

Toda la evidencia es preclínica y procede de cultivos celulares, ratas y ratones. Los resultados en animales son coherentes. En su sección final, los autores afirman que no hay ensayos clínicos intervencionistas activos de exosomas de MSC para enfermedades de la retina o del nervio óptico, que la seguridad “está lejos de estar establecida” y que los modelos en roedores utilizados “a menudo ofrecen un pronóstico demasiado optimista del éxito clínico”. Este es el estado actual de la evidencia sobre el tratamiento con exosomas de las afecciones del nervio óptico.

Objetivo:

Resumir cómo se forman los exosomas derivados de MSC de médula ósea (BMSC-exos), qué transportan y cómo actúan, evaluar la evidencia en enfermedades de la retina y del nervio óptico, y exponer las barreras para su uso clínico.

Métodos:

Una revisión narrativa. Los autores no describen una estrategia de búsqueda, criterios de inclusión ni evaluación de la calidad, por lo que no se puede comprobar la selección de los estudios. Eligieron la médula ósea como fuente celular porque tiene el mayor volumen de investigación sobre neuroprotección, aunque reconocen que los exosomas de MSC de tejido adiposo, del cordón umbilical y de la encía son más fáciles de obtener.

Resultados:

Los exosomas se forman dentro de la célula y llevan los marcadores de membrana CD9, CD63 y CD81, además de ALIX y TSG101. El método habitual de aislamiento, la ultracentrifugación, también arrastra algunas vesículas de mayor tamaño, por lo que muchos artículos recientes utilizan el término “vesículas extracelulares pequeñas”. Los exosomas no son necesariamente inocuos. La revisión señala que en otros contextos transportan proteínas causantes de enfermedad en la enfermedad de Alzheimer, contribuyen a la destrucción de las células productoras de insulina en la diabetes y pueden desencadenar la muerte de linfocitos T.

Su carga incluye microARN (entre ellos miR-21, miR-146a y el grupo miR-17-92) y factores neurotróficos (BDNF, NGF, CNTF, GDNF y otros). Mead y Tomarev demostraron que los microARN contribuyen al efecto. Cuando silenciaron Argonauta-2, una proteína necesaria para que funcionen los microARN, los exosomas perdieron gran parte de su efecto protector sobre las células ganglionares de la retina. Tras su captación, las vesículas permanecieron activas en las células de la retina durante más de 28 días.

Aplastamiento del nervio óptico (ratas):

• Mead y Tomarev (2017) administraron BMSC-exos humanos, 3 × 10⁹ partículas una vez por semana durante tres semanas. La capa de fibras nerviosas de la retina se adelgazó de 48,4 µm a 33,8 µm en los ojos tratados, frente a 48,2 µm a 18,0 µm en los controles. Se conservó la función en más del 50% de las células ganglionares, y los axones que volvían a crecer alcanzaron 114,2 µm frente a 43,7 µm en los controles.
• Cui y colaboradores (2021) administraron una sola dosis de 3 × 10⁹ partículas y observaron a los animales durante 30 días. Encontraron menos muerte de células ganglionares a través de la vía PI3K/Akt y niveles más bajos de TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8 y MCP-1.
• You y colaboradores (2025) administraron una sola dosis intravítrea y observaron durante 21 días. El tratamiento atenuó las vías IL-17, TNF, NF-kB y HIF-1 e impidió que la microglía pasara a un estado de respuesta a la lesión.

Modelos de glaucoma: Dos estudios de Mead y colaboradores (2018) utilizaron ratones DBA/2J, genéticamente propensos al glaucoma, y ratas con presión ocular elevada, estas últimas inyectadas cada mes durante nueve meses. La revisión informa de axones con degeneración grave en el 40% con tratamiento frente al 66% en los controles, respuestas eléctricas de las células ganglionares mejor conservadas (24,9 µV frente a 18,5 µV) y una pérdida más lenta de la capa de fibras nerviosas.

Otros modelos revisados: En la isquemia-reperfusión retiniana, las células moribundas disminuyeron en más del 50% y mejoró la recuperación del ERG. Los exosomas de células preacondicionadas con hipoxia protegieron mejor. También se describen beneficios en modelos de degeneración retiniana, retinopatía diabética, neuritis óptica, retinopatía inducida por oxígeno y desprendimiento de retina. La revisión hace una comparación entre fuentes celulares. Los exosomas de médula ósea carecen de los microARN proangiogénicos impulsados por la hipoxia miR-210 y miR-378 que se encuentran en los exosomas de algunas otras fuentes de MSC, lo que podría hacerlos menos propensos a favorecer la formación indeseada de nuevos vasos sanguíneos en el ojo.

Dosis y vías: En los 13 estudios en animales tabulados, las dosis variaron de 1 × 10⁶ a 1 × 10¹¹ partículas, o de 1 a 100 µg de proteína, en su mayoría en volúmenes de 1 a 5 µL. Once administraron una sola dosis, y la observación duró de 7 días a 9 meses, sobre todo de 3 a 4 semanas. La administración fue dentro del ojo en prácticamente todos. Ninguno de los estudios revisados sobre el nervio óptico administró exosomas de médula ósea por vía intravenosa ni en el líquido cefalorraquídeo.

Conclusiones:

Los autores concluyen que los BMSC-exos son “una estrategia preclínica prometedora” y que su valor en personas “está por demostrar”. Nombran cuatro barreras:

• Los modelos animales se corresponden mal. Casi todos los datos proceden de lesiones agudas en roedores, que no se parecen a las enfermedades humanas de evolución lenta como el glaucoma. Casi no hay datos de animales grandes ni de primates. Sin ellos, escriben, “los beneficios terapéuticos siguen siendo teóricos”.
• Se desconoce la seguridad. Inyectar en el ojo una población mixta de vesículas conlleva riesgos de inflamación, fibrosis o reacción autoinmune por una carga no caracterizada. Las observaciones de seguridad existentes son breves, normalmente de 28 días. No existen estudios de dosis máxima tolerada, de toxicología formal ni de biodistribución a largo plazo.
• Faltan ensayos clínicos. ClinicalTrials.gov contiene cinco registros relevantes. Dos, para el agujero macular (NCT03437759) y la retinosis pigmentaria (NCT05413148), tienen estado “desconocido”. Los otros tres se refieren a enfermedades de la superficie ocular tratadas con colirios. Ninguno tiene como diana el nervio óptico.
• El producto es inconsistente. El contenido de los exosomas varía según el tejido de origen, el donante (un estudio encontró que los exosomas de donantes mujeres protegían mejor las células ganglionares que los de donantes varones), las condiciones de cultivo y el lote. Esto dificulta la estandarización y una fabricación uniforme. Tampoco está resuelta una administración que llegue a la retina y al nervio óptico y que sea duradera.

Sus siguientes pasos recomendados son modelos de enfermedad crónica en animales grandes, toxicología de calidad regulatoria, ensayos de potencia y preparaciones de vesículas más uniformes.

Información de contexto:

La revisión enumera como inconvenientes del trasplante de MSC de médula ósea completas la baja eficiencia de la diferenciación dirigida, el posible rechazo inmunitario y la posible formación de tumores. En comparación, los exosomas no pueden dividirse, provocan menos respuesta inmunitaria, son más estables y son más fáciles de almacenar.

Para la terapia con MSC, el trabajo respalda la idea de que las células actúan sobre todo liberando señales protectoras y antiinflamatorias y no se convierten en nuevas células nerviosas. No demuestra que los exosomas, ni las células que los producen, restablezcan un nervio óptico que ya está atrofiado. En los experimentos con animales, el tratamiento comenzó en el momento de la lesión o poco después, cuando las células ganglionares aún estaban vivas para ser protegidas. Los autores describen el paso de los modelos de lesión aguda a los “contextos complejos de enfermedad humana” como un desafío sin resolver.