Terapias celulares para la neuropatía óptica traumática: avances recientes, desafíos y perspectivas

Puntos principales y hallazgos:

Esta revisión narrativa de Shanghái recoge los enfoques basados en células ensayados para la neuropatía óptica traumática (NOT), el daño del nervio óptico que sigue a un golpe en la cabeza o en la cara. Se basa en 189 artículos. Casi toda la evidencia es preclínica y procede de experimentos en ratas y ratones, normalmente tras un aplastamiento deliberado del nervio óptico. Solo existen dos estudios pequeños de fase I en personas.

Lo más relevante para las familias son los dos ensayos en humanos (uno usó MSC de cordón umbilical y no encontró diferencias en la visión en comparación con la cirugía sola), los resultados en animales con MSC de cordón umbilical, gelatina de Wharton y placenta, y la lista de lo que todavía se desconoce. Conviene mencionar una discrepancia. El resumen del artículo afirma que los dos ensayos “confirmaron la seguridad y los posibles beneficios” con “mejoras notificadas de la agudeza visual”. En el cuerpo del artículo, solo uno de los dos notificó una mejor visión, en cuatro pacientes sin grupo de control.

Objetivo:

Revisar los mecanismos y los modelos animales de la NOT, resumir el trabajo experimental y clínico sobre las terapias basadas en células y exponer los obstáculos para su uso clínico.

Métodos:

Un autor buscó en PubMed y Web of Science, entre mayo de 2024 y enero de 2025, artículos en inglés publicados de 2000 a 2025. Se buscaron ensayos en ClinicalTrials.gov y en el registro chino ChiCTR (consultados el 21 de enero de 2025). La sección sobre terapia celular se apoya en 11 artículos sobre el reemplazo de células ganglionares, 13 sobre MSC, 5 sobre células madre/progenitoras neurales y 11 sobre productos derivados de células. No hubo una puntuación formal de calidad ni análisis conjunto.

Resultados:

La NOT se da en una proporción de 0,5 a 5% de los traumatismos craneoencefálicos cerrados y es unilateral en más del 96% de los casos. El segmento del nervio dentro del canal óseo óptico es el lugar de la lesión en el 71,4%. En la OCT, la capa de células ganglionares empieza a adelgazarse en el plazo de 2 semanas y el adelgazamiento se estabiliza a las 20 semanas aproximadamente, lo que los autores consideran el periodo en el que debería administrarse el tratamiento. No existe un tratamiento estándar acordado. Los esteroides, la cirugía de descompresión y la observación dan resultados contradictorios.

Reemplazo de células ganglionares (estudios en animales): Pueden obtenerse células similares a las ganglionares a partir de células madre embrionarias o pluripotentes inducidas en un plazo de 7 a 60 días. Inyectadas en ojos de roedores (de 10.000 a 500.000 células), sobrevivieron de 3 semanas a 5 meses y algunas se asentaron en la capa de células ganglionares. La supervivencia fue menor en los ojos con el nervio aplastado que en los sanos, y ningún estudio mostró una reconexión con el cerebro. Los riesgos citados son los tumores a partir de células madre residuales y el rechazo inmunitario.

Células madre mesenquimales (estudios en animales): Se tabulan doce estudios, con MSC de médula ósea, grasa, ligamento periodontal, placenta, sangre de cordón umbilical y gelatina de Wharton.

• Las vías y dosis por ojo fueron: intravítrea, de 20.000 a 500.000 células; subtenoniana (junto al ojo), de 1 a 2 millones; y peribulbar, 10 millones. El único estudio intravenoso usó 1 millón de MSC derivadas de placenta y notificó una mejor supervivencia de los axones a los 28 días.
• El hallazgo constante es la protección, observada como más células ganglionares supervivientes y más rebrote de axones, durante 14 a 240 días. El efecto más prolongado (240 días) siguió a la dosis intravítrea más alta de MSC de médula ósea de rata. En ese estudio los axones regenerados llegaron al cerebro, pero el comportamiento visual de los animales no mejoró.
• Las MSC de gelatina de Wharton dieron una supervivencia duradera de las células ganglionares y una recuperación parcial de la función sináptica a los 120 días. Sin embargo, un estudio encontró que atraían a muchas células inmunitarias activadas que alteraron la estructura en capas de la retina, al parecer de forma temporal.
• Las MSC de sangre de cordón umbilical cultivadas en una capa plana mejoraron los potenciales evocados visuales por destello. Las mismas células cultivadas como esferoides no lo hicieron. El precondicionamiento con hipoxia hizo más eficaces las MSC derivadas de placenta.
• La mayoría de las células inyectadas permanece en el vítreo de 2 a 18 semanas y pocas entran en la retina. Las MSC no necesitaron convertirse en células nerviosas para tener efecto, lo que se atribuye a factores secretados (BDNF, CNTF, VEGF) y a la reducción de la inflamación.

Cinco estudios usaron células madre/progenitoras neurales en animales. Administradas por vía intravenosa, las células derivadas de células madre embrionarias humanas duplicaron aproximadamente la supervivencia de las células ganglionares, pero no mejoraron una prueba de comportamiento visual.

Vesículas extracelulares (estudios en animales): Se encontraron once estudios, con observación de 10 a 60 días. Las vesículas de MSC de cordón umbilical, médula ósea y placenta, de células de Schwann y de otros orígenes mejoraron la supervivencia de las células ganglionares. Dos estudios con vesículas de MSC de cordón umbilical no coincidieron. En el primero, tres dosis de 1 × 10⁹ partículas protegieron las células, pero no hicieron rebrotar los axones. En el otro, una dosis única de 3 × 10⁹ mejoró la supervivencia, el rebrote de axones, el grosor de la capa de fibras nerviosas y el ERG de patrón a los 21 días. Las vesículas no pueden dividirse y provocan poca respuesta inmunitaria, pero se eliminan rápidamente del vítreo y una dosis más alta no siempre es mejor. Se desconocen la dosis, el momento y el origen adecuados.

Los dos ensayos en humanos:

• China, ChiCTR-TRC-14005093 (Li y colaboradores, 2021): estudio de fase I, abierto, con 20 pacientes, realizado de septiembre de 2014 a julio de 2016. A diez se les colocó MSC de cordón umbilical sobre una esponja de gelatina directamente sobre el nervio lesionado durante la cirugía de descompresión del canal óptico, y al resto solo se les operó. Durante 6 meses no hubo complicaciones sistémicas ni oculares ni acontecimientos adversos vinculados al trasplante. La recuperación continuó durante aproximadamente 1 mes en el grupo de MSC frente a aproximadamente 1 semana en los controles, pero no hubo una diferencia significativa en la mejora de la visión entre los grupos. La revisión sugiere como posibles razones el tamaño reducido de la muestra y una visión inicial muy mala.
• Corea del Sur, NCT05147701 (Sung y colaboradores, 2020): estudio de fase I, abierto. Se incluyeron cinco pacientes y uno abandonó por una lesión coexistente en la fóvea. Cuatro recibieron MSC derivadas de placenta mediante inyección subtenoniana. Durante 12 meses no hubo crecimiento celular anómalo, tumor, inflamación grave ni otro acontecimiento serio, y la agudeza visual mejoró en los cuatro. No hubo grupo de control.

Conclusiones:

Los autores consideran que la terapia basada en células para la NOT es prometedora y que todavía no está lista para el uso clínico. Piden una observación más prolongada (la mayoría de los estudios en animales se detiene hacia los 30 días), pruebas en primates antes de pasar a humanos, y dosis y vías estandarizadas. Los axones que vuelven a crecer en animales son en su mayoría amielínicos, lo que limita la función. Afirman que la terapia celular “no puede eliminar los riesgos de inflamación tras la administración de las células” y que la necesidad de inmunosupresión sigue abierta.

Las limitaciones que enumeran son la restricción a artículos en inglés, un enfoque en el periodo de 2018 a enero de 2025 y una base de evidencia escasa sobre las células progenitoras neurales.

Información de contexto:

El modelo de aplastamiento tiene límites como guía para la práctica clínica. En el modelo estándar en roedores, alrededor del 70% de las células ganglionares degenera entre los días 3 y 8, y sobrevive aproximadamente el 20% el día 14 y el 10% el día 28. La mayoría de los estudios trata inmediatamente después de la lesión, mientras que un paciente puede buscar tratamiento meses o años después del traumatismo. La revisión no aporta evidencia de beneficio en la atrofia óptica traumática de larga evolución.

La revisión nombra las vías intravítrea, subtenoniana, intravenosa y peribulbar como las usadas en la investigación sobre la NOT, y describe la inyección subtenoniana como menos invasiva y más segura que la inyección intravítrea para el tratamiento repetido. La vía intratecal no se probó en ninguno de los estudios sobre NOT que recoge.