Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): células madre derivadas de médula ósea en el tratamiento de la atrofia óptica dominante

Puntos principales y hallazgos:

Este artículo describe a seis adultos con atrofia óptica dominante, una enfermedad hereditaria del nervio óptico, tratados con sus propias células de médula ósea en el Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) en Estados Unidos. Las células se colocaron detrás del ojo, junto al ojo y dentro del ojo, y el resto se administró por vía intravenosa.

Cinco de los seis pacientes (83,3%) tuvieron mejor agudeza visual después, en ambos ojos en cada caso, con mejoras de una a cuatro líneas en el optotipo. El sexto paciente se consideró sin cambios. El estudio no tuvo grupo de control, los pacientes y los examinadores sabían qué tratamiento se había administrado, y el artículo no informa de los efectos secundarios de forma sistemática. Muestra que la visión mejoró tras el tratamiento en un grupo muy pequeño. No puede mostrar qué parte de esa mejoría fue causada por las células.

Objetivo:

Informar de los resultados de agudeza visual en pacientes con atrofia óptica dominante (también llamada neuropatía óptica de Kjer) tratados con los protocolos SCOTS y SCOTS 2.

Métodos:

SCOTS y su estudio de continuación SCOTS 2 están registrados en los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NCT01920867 y NCT03011541) y fueron aprobados por un Comité de Revisión Institucional. Son abiertos y no aleatorizados. No hay grupo de placebo ni de simulación. La comparación es la evolución natural de la enfermedad, es decir, la expectativa de que la visión en estas afecciones no mejora por sí sola.

Para ser incluidos, los pacientes debían tener al menos 18 años, padecer una enfermedad del nervio óptico o de la retina progresiva o con pocas probabilidades de mejorar, tener una visión corregida de 20/40 o peor o un campo visual anormal, y estar en condiciones médicas de someterse a anestesia y cirugía.

Se extrajo médula ósea de la parte posterior del hueso de la cadera. A partir de ella se separó un concentrado de médula ósea en un dispositivo autorizado por la FDA como producto sanitario de clase II. El concentrado contenía de media 1.200 millones de células nucleadas, incluidas células madre mesenquimales, en unos 14 a 15 mililitros. Las células eran del propio paciente, por lo que no se utilizaron fármacos inmunosupresores. Todos los procedimientos los realizó un único investigador bajo anestesia en un único centro quirúrgico.

El protocolo tiene tres brazos de tratamiento:

• Brazo 1: inyección retrobulbar (detrás del ojo, 3 ml) e inyección sub-Tenon (junto al ojo, 1 ml), seguidas del resto del concentrado por vía intravenosa.
• Brazo 2: lo mismo, con una inyección intravítrea añadida (en el gel del interior del ojo, 0,05 ml).
• Brazo 3: para el ojo peor, extirpación quirúrgica del vítreo seguida de inyección bajo la retina o en el propio nervio óptico (unos 0,1 ml), y el mejor ojo recibía el Brazo 1 o el Brazo 2.

Once de los doce ojos de este informe recibieron el Brazo 2. Un ojo recibió el Brazo 3.

Los seis pacientes eran tres hombres y tres mujeres de 39 a 62 años. El artículo indica que las pruebas genéticas confirmaron el diagnóstico en cuatro de ellos. Cuando el artículo lo indica, la pérdida de visión o el diagnóstico databan de entre 3 y 30 años atrás. Se exigían exploraciones oculares al mes 1, 3, 6 y 12, y el seguimiento notificado de cada paciente va de 8 a 24 meses.

La agudeza visual se midió en optotipos de Snellen y ETDRS y se convirtió a logMAR, una escala en la que los números más bajos indican mejor visión. Los valores antes y después se compararon con una prueba t pareada, contando cada ojo por separado.

Resultados:

Agudeza visual: Cinco de seis pacientes (83,3%) mejoraron y, en cada uno de ellos, mejoraron ambos ojos, lo que da 10 de 12 ojos. Las mejoras en esos diez ojos fueron de una a cuatro líneas de Snellen. La media de logMAR en los doce ojos pasó de 0,84 antes del tratamiento a 0,59 después, un cambio de aproximadamente 0,25, que los autores expresan como una mejoría del 29,5% (33,3% en los ojos que mejoraron). El cambio fue estadísticamente significativo (p inferior a 0,001).

Pacientes individuales:

• Un hombre de 62 años mejoró de 20/80 y 20/100 a 20/40 en cada ojo a los 18 meses.
• Una mujer de 39 años mejoró de 20/60 y 20/80 a 20/40 en cada ojo a los 4 meses. A los 12 meses tenía 20/50 y 20/40.
• Una mujer de 54 años mejoró de 20/200 y 20/400 a 20/100 y 20/250 a los 12 meses. Su ojo izquierdo fue el tratado con el Brazo 3, y los autores señalan que se benefició ligeramente menos.
• Una mujer de 40 años mejoró de 20/200 en cada ojo a 20/100 en cada ojo al cabo de un año. Refirió mejor percepción del color y de la profundidad, y los resultados de su campo visual mejoraron entre las visitas de los 3 y los 6 meses. Se observó una posible membrana epirretiniana leve (una fina capa de tejido cicatricial en la retina) en ambos ojos.
• Un hombre de 42 años no mejoró. Su visión midió ligeramente peor que el día antes del tratamiento, pero coincidía con las mediciones que su propio oftalmólogo había registrado durante varios años, por lo que los autores la consideraron sin cambios. Las células inyectadas en sus ojos habían desaparecido en dos meses. Los autores indican que normalmente permanecen visibles unos cuatro meses.
• Un hombre de 43 años mejoró de 20/200 y 20/400 a 20/80 y 20/150 a los 4 meses aproximadamente, y estaba estable a los 8 meses.

Seguridad: El resumen indica que no hubo complicaciones quirúrgicas. El artículo no tiene una sección aparte sobre efectos secundarios. Aparecen dos observaciones en las descripciones de los casos y en la discusión: la posible membrana epirretiniana leve en ambos ojos de un paciente y, en el paciente que no mejoró, una “disminución mínima de la visión en un ojo” que los autores atribuyen a restos que quedaron en el vítreo.

El artículo contiene algunas incoherencias. El resumen indica una mejoría mediana de 2,125 líneas de Snellen (unas 10,6 letras), y la sección de resultados indica 2,456 líneas (unas 12,3 letras). Algunos valores de agudeza visual de la tabla difieren de los de las descripciones de los casos.

Conclusiones:

Los autores concluyen que las células de médula ósea administradas con los protocolos SCOTS produjeron mejoras estadísticamente significativas de la agudeza visual en pacientes con atrofia óptica dominante, mantenidas hasta 24 meses. Sugieren que las células pueden ayudar transfiriendo mitocondrias sanas a las células nerviosas dañadas y liberando sustancias protectoras, porque la atrofia óptica dominante es una enfermedad de las mitocondrias. No lo comprobaron en el estudio.

Los autores no enumeran limitaciones. Los siguientes puntos proceden del propio artículo:

• Hubo seis pacientes y ningún grupo de control.
• Ni los pacientes ni los examinadores estaban enmascarados, y la agudeza visual depende del esfuerzo del paciente.
• El paciente considerado sin cambios muestra que las mediciones de los mismos ojos diferían entre dos salas de exploración en aproximadamente media línea.
• Cada ojo se contó como una observación independiente en las estadísticas, aunque los dos ojos de una misma persona no son independientes.
• El seguimiento difirió de un paciente a otro, de 8 a 24 meses.
• Los mismos dos autores dirigen el estudio y comunican sus resultados. Declaran no tener conflictos de intereses.

Información de contexto:

La atrofia óptica dominante es la neuropatía óptica hereditaria diagnosticada con mayor frecuencia y afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 personas. En alrededor del 60% de las familias afectadas está causada por un fallo del gen OPA1, necesario para el funcionamiento normal de las mitocondrias. Suele comenzar en la primera infancia con pérdida de nitidez y de visión del color en ambos ojos. Según el artículo, entre el 13% y el 46% de los pacientes están registrados como legalmente ciegos.

El tratamiento de este estudio se diferencia de la terapia con células madre del cordón umbilical en dos aspectos. Las células eran el propio concentrado de médula ósea del paciente, una mezcla de tipos celulares que no se cultivó ni se caracterizó en laboratorio. Y 11 de 12 ojos recibieron una inyección en el propio ojo, una vía que ha causado desprendimiento de retina en otros estudios.