Células madre mesenquimales alogénicas intravítreas: ensayo clínico de fase II no aleatorizado para la neuropatía óptica no arterítica aguda

Puntos principales y hallazgos:

Se han publicado muy pocos ensayos clínicos debidamente regulados con células madre mesenquimales para una enfermedad del nervio óptico, y este es uno de ellos. Cinco pacientes en España con un “ictus del nervio óptico” reciente (neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica aguda, NOIA-NA) recibieron una única inyección de células madre de médula ósea de donante directamente en el ojo y fueron seguidos durante un año. Cuatro de los cinco vieron mejor después. Uno desarrolló tejido cicatricial en la retina que condujo a un desprendimiento de retina y perdió toda la visión útil en ese ojo.

Los autores documentan con detalle tanto el beneficio como el daño. Su experiencia identifica un riesgo con una vía concreta. Las células colocadas dentro del propio ojo (inyección intravítrea) pueden agruparse y pueden desencadenar cicatrización. Con cinco pacientes y sin grupo de control, el estudio no puede demostrar que el tratamiento funcione.

Objetivo:

Evaluar la seguridad de una única inyección intravítrea de MSC alogénicas (de donante) derivadas de médula ósea (un producto llamado MSV) en la NOIA-NA aguda, y registrar los resultados visuales durante 12 meses.

Métodos:

Fue un ensayo prospectivo, no aleatorizado, de un solo grupo, realizado en el instituto oftalmológico de la Universidad de Valladolid (IOBA), aprobado por la agencia española del medicamento y registrado como EudraCT 2016-003029-40 y NCT03173638. La agencia lo clasificó como de fase II, aunque los autores dicen que su propósito era principalmente la seguridad.

Eran elegibles los adultos de 50 años o más con NOIA-NA en un ojo, que acudieran en las dos semanas siguientes al inicio de los síntomas, con al menos dos de los siguientes: pérdida súbita e indolora de visión en un ojo, inflamación de la cabeza del nervio óptico y un defecto pupilar aferente relativo claro. Se excluyó a las personas que tuvieran:

• Análisis de sangre o antecedentes que sugirieran arteritis de células gigantes
• Cualquier otra causa de neuropatía óptica, incluso en el otro ojo
• Vasculitis sistémica, esclerosis múltiple, enfermedad del colágeno o tratamiento previo contra el cáncer
• Uveítis, glaucoma o una presión ocular de 24 mmHg o más en cualquiera de los ojos
• Otra enfermedad de la retina en el ojo afectado, o cirugía ocular en los tres meses previos

El producto consistía en MSC de médula ósea de donante expandidas en condiciones de buenas prácticas de fabricación (GMP). Las células eran positivas para CD105, CD73, CD90 y CD166 en al menos el 97% y positivas para CD34, CD45, CD14 y HLA-DR en no más del 1%, con una viabilidad de al menos el 93%. Dos de los cinco pacientes recibieron células del mismo donante.

Procedimiento: En quirófano, bajo gotas anestésicas, se inyectaron 0,05 mL de suspensión celular a 1,5 × 10⁶ células por mL (aproximadamente 75.000 células) con una aguja de calibre 25 a través de la pars plana. Se usaron gotas de antibiótico cinco veces al día durante cinco días. Según las fechas de la tabla del artículo, las inyecciones se realizaron de 8 a 17 días después del inicio de los síntomas.

Los pacientes fueron revisados durante 12 meses. Cada visita incluyó la agudeza visual mejor corregida (letras ETDRS), la presión ocular, el examen con lámpara de hendidura y de fondo de ojo, la graduación del cristalino, la OCT de las capas de fibras nerviosas y de células ganglionares, y los potenciales evocados visuales. El criterio de valoración principal fue la ausencia de inflamación significativa dentro del ojo a los 12 meses.

Resultados:

Los cinco pacientes tenían de 59 a 85 años. Todos tenían una NOIA-NA típica y una visión inicial de entre 0 y 25 letras. Dos habían tenido antes una NOIA-NA en el otro ojo. El texto describe tres hombres y dos mujeres. La propia tabla del artículo enumera tres mujeres y dos hombres.

Visión: Las letras ETDRS desde el valor inicial hasta los 12 meses fueron las siguientes.

• Paciente 1: de 17 a 27
• Paciente 2: de 0 a 54 (63 a los seis meses)
• Paciente 3: de 24 a 0
• Paciente 4: de 25 a 67 (80 a los tres y a los seis meses)
• Paciente 5: de 14 a 57

La mayor parte de la mejoría apareció en el primer a tercer mes. La visión de los pacientes 2 y 4 retrocedió entre los seis y los doce meses, lo que los autores vinculan con la progresión de la catarata.

En la electrofisiología y la OCT, la amplitud de P100 en los potenciales evocados visuales con patrón mejoró en tres pacientes, y la respuesta al destello mejoró en tres. Las capas de fibras nerviosas y de células ganglionares se adelgazaron en los cinco a medida que se resolvía la inflamación y se instauraba una atrofia óptica parcial. Los autores solo especulan que el adelgazamiento tras los seis meses fue más leve que en las series de historia natural.

Seguridad:

• Ningún paciente desarrolló inflamación aguda ni crónica dentro del ojo, y la presión ocular no cambió de forma significativa.
• Membrana epirretiniana en 1 de 5. El paciente 3 desarrolló una membrana en la superficie de la retina entre las visitas del primer y del tercer mes. El paciente rechazó al principio la cirugía, siguió un desprendimiento de retina por tracción y un año después fueron necesarias cirugía de catarata y vitrectomía con aceite de silicona. No pudo cerrarse un agujero macular grande. La visión final fue de 0 letras.
• Un cúmulo de células detrás del cristalino en 1 de 5. El paciente 2 desarrolló un agregado detrás del cristalino poco después de la inyección. Se desvaneció a lo largo de meses, pero dejó una catarata subcapsular posterior significativa.
• Se registró progresión de la catarata en los cuatro ojos que aún tenían cristalino natural (el quinto paciente ya tenía un cristalino artificial). Los autores escriben que las opacidades del cristalino progresaron “con una posible relación con el procedimiento de inyección”.

Conclusiones:

Los autores concluyen que las MSC de donante intravítreas fueron bien toleradas y que el balance entre riesgo y beneficio justifica un ensayo mayor, ahora previsto en cuatro centros españoles. Reconocen que el estudio se diseñó para evaluar la seguridad y no la eficacia, que cinco pacientes no permiten extraer conclusiones, y que la NOIA-NA a menudo mejora por sí sola. En el Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial, alrededor del 30% de los pacientes no tratados recuperó tres o más líneas y alrededor del 20% perdió tres o más.

Califican la membrana epirretiniana de “la complicación más grave” y la consideran probablemente relacionada con la inyección. Para el siguiente ensayo han añadido un criterio de exclusión (vítreo todavía adherido a la retina) y una vigilancia más estrecha de la superficie de la retina.

Información de contexto:

Momento del tratamiento: El ensayo tomó prestada de la medicina del ictus la idea de una ventana terapéutica, es decir, tratar en los primeros días, mientras las células nerviosas dañadas aún pueden rescatarse. Los autores critican en este punto los informes anteriores de SCOTS sobre células de médula ósea para enfermedades del nervio óptico. La pérdida visual media allí llevaba 9,8 años (de 1 a 35), y se mezclaban varias vías de administración y enfermedades no relacionadas. El presente ensayo no aporta información sobre la atrofia óptica de larga evolución.

Sobre la cicatrización, la discusión enumera informes publicados de MSC intravítreas que causaron membranas epirretinianas, vitreorretinopatía proliferativa, desprendimiento de retina, glaucoma secundario y crecimiento de vasos nuevos. Las MSC que quedan en la superficie de la retina pueden convertirse en miofibroblastos formadores de cicatriz. En el trabajo previo del grupo con conejos, las células inyectadas se acumularon sobre la cabeza del nervio óptico y detrás del cristalino, lo que coincide con lo observado en el paciente 2. Los autores sugieren que los exosomas de MSC sin células podrían ser más seguros, porque no pueden multiplicarse.

El artículo no prueba la administración intravenosa, intratecal ni retrobulbar y no ofrece evidencia a favor ni en contra de ellas.