Evaluación del efecto de la terapia con células madre mesenquimales sobre la agudeza visual y el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina en pacientes con neuropatía óptica: revisión sistemática y metanálisis exhaustivos

Puntos principales y hallazgos:

Según los autores, este artículo es la primera revisión sistemática y metanálisis de la terapia con células madre en personas con neuropatía óptica (atrofia del nervio óptico de cualquier causa). Reúne todos los informes publicados en humanos que los autores pudieron encontrar y aborda dos preguntas. La primera es si cambió la agudeza visual. La segunda es si la capa de fibras nerviosas de la retina, formada por las fibras que componen el nervio óptico, se hizo más gruesa.

La agudeza visual media mejoró en unos 0,25 logMAR (aproximadamente dos líneas y media del optotipo), mientras que la capa de fibras nerviosas no cambió. La evidencia que respalda este resultado es débil. Hay menos de 100 ojos tratados y ningún ensayo aleatorizado, y el propio análisis de sensibilidad del artículo muestra que el resultado de la agudeza deja de ser estadísticamente significativo si se elimina un estudio. El artículo contiene además incoherencias internas, que se enumeran más abajo.

Objetivo:

Estimar, mediante un metanálisis de informes publicados, el cambio en la agudeza visual (logMAR) y en el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) tras la terapia con células madre en la neuropatía óptica.

Métodos:

Los autores, de la Universidad de Ciencias Médicas de Irán, siguieron la guía PRISMA y buscaron en PubMed, Scopus y Google Scholar desde el inicio de cada base hasta junio de 2024.

Se incluyeron los informes si los pacientes tenían un diagnóstico de neuropatía óptica, los ojos se trataron con células madre, se comunicaba la agudeza visual o el grosor de la RNFL, y el artículo estaba publicado en inglés. Dos investigadores extrajeron los datos de forma independiente.

La calidad se evaluó con la Mixed Methods Appraisal Tool. Los autores calificaron los artículos incluidos como de calidad moderada, señalando que a menudo no se indicaban datos básicos como el número de células inyectadas.

El tamaño del efecto fue el cambio medio respecto al valor inicial. Cada ojo contó como una muestra, con ecuaciones de estimación generalizadas para tener en cuenta que los ojos dentro de un estudio están relacionados entre sí. El resumen nombra STATA 16 como programa informático. Los métodos nombran SPSS 24. No hubo comparación con ojos no tratados.

La tabla del artículo enumera ocho informes publicados entre 2015 y 2023:

• Tres informes del grupo SCOTS de Estados Unidos (Weiss y colaboradores), a saber, dos informes de casos de un solo paciente y una serie de 10 pacientes (20 ojos) con neuropatía óptica isquémica. Todos usaron concentrado de médula ósea del propio paciente mediante combinaciones de las vías retrobulbar, subtenoniana, intravítrea, intraóptica e intravenosa, sin marcadores celulares notificados.
• Oner y colaboradores, 2019: 4 ojos de 4 pacientes, MSC derivadas de tejido adiposo colocadas en el espacio supracoroideo.
• Limoli y colaboradores, 2021: 35 ojos de 25 pacientes con neuropatía óptica glaucomatosa progresiva, fracción vascular estromal del tejido adiposo, vía supracoroidea.
• Kahraman y colaboradores, 2020: 29 ojos de 23 pacientes, MSC derivadas de cordón umbilical, vía supracoroidea. Las causas eran mixtas: hipertensión intracraneal (6), glaucoma (5), neuropatía óptica traumática (3), atrofia óptica tras una masa intracraneal (3), intoxicación por metanol (2), atrofia óptica diabética (2), oclusión de la vena retiniana (1) y neuropatía óptica isquémica (1). Este fue el único informe que usó células de cordón umbilical.
• Vilela y colaboradores, 2021: 2 pacientes con glaucoma de ángulo abierto avanzado, MSC de médula ósea propia, vía intravítrea.
• Pastor y colaboradores, 2023: 5 pacientes con neuropatía óptica isquémica aguda, MSC de médula ósea de donante, vía intravítrea.

Todos los estudios administraron las células dentro del ojo o junto a él. Ninguno probó la administración intravenosa o intratecal por sí sola.

Resultados:

La edad media combinada fue de 53,2 años (cinco artículos) y alrededor del 61% eran varones. Seis artículos comunicaron la agudeza y cuatro el grosor de la RNFL. El seguimiento se describe como de un año, o de 15 meses en un estudio.

Agudeza visual: El logMAR medio pasó de 0,90 (DE 1,23) antes del tratamiento a 0,65 (DE 0,78) después, un cambio de 0,25, con p inferior a 0,001. Un logMAR más bajo significa mejor visión. La visión mejoró en todos los estudios salvo en dos. Vilela y colaboradores no encontraron mejoría, y la sección de resultados afirma que el estudio con MSC de cordón umbilical de Kahraman y colaboradores mostró un empeoramiento de la agudeza.

Capa de fibras nerviosas: El grosor medio de la RNFL pasó de 77,56 µm (DE 23,02) a 82,55 µm (DE 15,46), unos 5 µm, con p = 0,240. El cambio no fue estadísticamente significativo.

Ni la edad (p = 0,991) ni el sexo (p = 0,345) se relacionaron con el cambio en la agudeza, y tampoco con el cambio en el grosor de la RNFL.

Análisis de sensibilidad: Eliminar los estudios de uno en uno no cambió el resultado, con una excepción. Al dejar fuera la serie SCOTS de 2017 de Weiss y colaboradores, el cambio en la agudeza visual dejó de ser significativo. Por tanto, el resultado combinado depende de una sola serie sin control que usó vías de administración mixtas.

Seguridad: La discusión afirma que en los estudios incluidos no se notificaron acontecimientos adversos, rechazo ni crecimiento celular anómalo. Detalles de otras partes del mismo artículo contradicen esta afirmación. Un paciente del estudio de Vilela fue retirado por un desprendimiento de retina con vitreorretinopatía proliferativa, y el ensayo de Pastor incluido notificó una membrana epirretiniana que condujo a un desprendimiento de retina en 1 de 5 pacientes.

El artículo contiene las siguientes incoherencias:

• El resumen comunica 66 ojos en siete artículos. El texto de los resultados dice que se analizaron 62 ojos y que se trataron 94 ojos de 66 pacientes. La tabla enumera ocho informes, mientras que el resumen cuenta siete.
• El resumen da p = 0,174 para la RNFL. La tabla de resultados da 0,240 (0,174 es el valor de p del análisis por edad).
• La discusión da el cambio de agudeza como de 0,88 a 0,64. Los resultados dan de 0,90 a 0,65.
• Los resultados dicen que la agudeza empeoró en el estudio de Kahraman. La discusión dice que el mismo estudio encontró una mejoría de la agudeza y de los campos visuales sin cambios en la RNFL.

Este resumen sigue la sección de resultados y las tablas.

Conclusiones:

Los autores concluyen que la terapia con células madre “puede mejorar” la agudeza visual en la neuropatía óptica. Añaden que llegar a los ensayos de fase III exigirá un esfuerzo considerable, que antes se necesitan criterios de dosificación unificados y directrices estrictas, y que deberían probarse los exosomas derivados de MSC.

Los autores enumeran estas limitaciones. Hubo pocos estudios, con muestras pequeñas. Muchos participantes eran legalmente ciegos, y la agudeza es difícil de medir de forma fiable en estos pacientes, lo que aumenta el riesgo de sesgo. No se compararon los tipos de células, las dosis ni las vías. En la mayoría de los estudios se desconocía el aparato de OCT. No se analizaron los campos visuales, el ERG ni la presión ocular. No existen datos de seguridad a largo plazo, y las reacciones inmunitarias y la formación de tumores se mencionan como preocupaciones abiertas.

Información de contexto:

La agudeza mejoró sin que la capa de fibras nerviosas se engrosara. Si las células estuvieran regenerando fibras del nervio óptico, la RNFL debería engrosarse, y no lo hizo. Los autores dicen que no está claro si las mejoras de la agudeza proceden directamente de las células. Describen un mecanismo paracrino en el que las MSC liberan factores de crecimiento, señales antiinflamatorias y vesículas que podrían ayudar a que las células nerviosas supervivientes funcionen mejor. Señalan que las MSC tienen bajas tasas de migración y diferenciación.

Sobre la administración en el ojo, los autores comentan que la inyección intravítrea es sencilla pero poco adecuada para las células, porque el vítreo debe permanecer transparente, y sugieren que el secretoma de las MSC podría evitar tales complicaciones.