Metaanálisis actualizado de la sangre de cordón umbilical para tratar la parálisis cerebral: distinción entre las infusiones de sangre de cordón y la terapia con células estromales mesenquimales: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Esta revisión procede del Ottawa Hospital Research Institute y de la Universidad de Ottawa (Canadá). Actualiza la revisión sistemática anterior del equipo sobre ensayos controlados con sangre de cordón umbilical para nuevas indicaciones, y se pregunta si dos productos distintos derivados del cordón dan resultados diferentes en la parálisis cerebral. Uno es la sangre de cordón sin manipular, administrada como células mononucleares (MNC). El otro son las células estromales mesenquimales (MSC), que se cultivan antes de la infusión.

Se identificaron diez ensayos controlados y siete de ellos se combinaron para la función motora gruesa a los 12 meses. El resultado global favoreció al tratamiento. Separados por producto, los ensayos con MSC mostraron una mejora significativa y los de MNC de sangre de cordón no. La propia prueba de los autores sobre la diferencia entre ambos subgrupos no fue significativa, y el grupo de «MSC de sangre de cordón» contiene sobre todo MSC cultivadas a partir de tejido del cordón. Ambos puntos son importantes para leer el resultado principal y se tratan más abajo.

Objetivo:

Actualizar el metaanálisis de ensayos controlados con células derivadas de la sangre de cordón umbilical en la parálisis cerebral y comparar las infusiones de células mononucleares de sangre de cordón sin manipular con la terapia con MSC derivadas de la sangre de cordón.

Métodos:

La búsqueda se ajustó a la revisión anterior del grupo registrada en PROSPERO (CRD42016040157). Una especialista en información hizo búsquedas en Cochrane, Embase y Medline el 5 de noviembre de 2024, y la búsqueda se revisó por pares según la guía PRESS. La búsqueda actualizada se limitó a revisiones sistemáticas y metaanálisis. Los autores la describen como una revisión paraguas, utilizada para encontrar ensayos controlados publicados desde su revisión de 2018, que había identificado cuatro ensayos. No se buscaron ensayos directamente.

El riesgo de sesgo se valoró por duplicado con la herramienta RoB 2 de Cochrane. El análisis principal fue el cambio en la puntuación de la Gross Motor Function Measure (GMFM) desde el inicio hasta los 12 meses, combinado como diferencia de medias estandarizada con un modelo de efectos aleatorios y dividido en subgrupos de MNC y MSC. Las puntuaciones iniciales de la GMFM de los grupos tratados y de control se compararon con pruebas t bilaterales.

Resultados:

Los diez ensayos se publicaron entre 2013 y 2022 y procedían de Corea del Sur (tres), China (dos), Estados Unidos (tres) e Irán (dos). El tamaño de los ensayos iba de 20 a 96 participantes (media de 62), con 621 pacientes en total, y las edades iban de 6 meses a 20 años. Ocho ensayos usaron células alogénicas y dos células autólogas. El seguimiento duró de seis meses a dos años.

Ensayos con MNC, según la clasificación de los autores:

• Min 2013, Corea del Sur: sangre de cordón alogénica con o sin eritropoyetina (500 UI/kg), intravenosa una vez, media de 8,33 × 10⁷ células, 96 niños, 6 meses
• Kang 2015, Corea del Sur: sangre de cordón alogénica, intravenosa e intraarterial, mediana de 5,46 × 10⁷ células/kg, 34 participantes, 6 meses
• Sun 2017, EE. UU.: sangre de cordón autóloga, intravenosa una vez, 1 a 5 × 10⁷ células/kg, 63 niños, diseño cruzado
• Min 2020, Corea del Sur: ensayo factorial 2 × 2 de sangre de cordón alogénica y eritropoyetina, intravenosa una vez, media de 4,8 × 10⁷ células, 88 niños, 12 meses
• Cox 2022, EE. UU.: células autólogas, intravenosas una vez, 2 a 10 × 10⁶ células/kg, 20 niños, diseño cruzado
• Zarrabi 2022, Irán: células mononucleares de sangre de cordón alogénicas, intratecales una vez, 5 × 10⁶ células/kg, 63 participantes, controlado con procedimiento simulado, 12 meses

Ensayos con MSC:

• Huang 2018, China: MSC de sangre de cordón alogénicas, 5 × 10⁷ células cada 7 días × 4, repetido tras una pausa de 3 meses, 54 niños
• Gu 2020, China: MSC alogénicas derivadas del cordón umbilical, intravenosas los días 0, 7, 14 y 21, 4,5 a 5,5 × 10⁷ células, 40 niños
• Amanat 2021, Irán: MSC de tejido del cordón umbilical, intratecales una vez, 2 × 10⁷ células, 72 participantes, controlado con procedimiento simulado
• Sun 2022, EE. UU.: ensayo abierto que asignó al azar a los niños a una dosis intravenosa de sangre de cordón alogénica (10 × 10⁷ células) o a tres dosis intravenosas de MSC derivadas del tejido del cordón (2 × 10⁶ células) a los 0, 3 y 6 meses, 91 niños

De los 621 pacientes, 440 (71 %) estaban en ensayos que administraron MNC de sangre de cordón.

Riesgo de sesgo: Cinco ensayos se consideraron de riesgo bajo en conjunto y cinco planteaban algunas dudas. La mayoría de las dudas se concentraron en el dominio 5 (selección del resultado presentado), que afectó a los cinco. Ningún ensayo se consideró de riesgo alto.

Resultados presentados: Todos los ensayos dieron el cambio en la GMFM, pero solo seis presentaron un seguimiento de 12 meses o más. Cinco usaron el Pediatric Evaluation of Disability Inventory y nueve de diez usaron al menos un método de imagen. Tres de los siete ensayos que presentaron imagen por tensor de difusión encontraron un aumento de la anisotropía fraccional en los niños tratados. Los resultados de imagen y los distintos de la GMFM eran demasiado variados para combinarlos.

GMFM a los 12 meses: Se combinaron nueve grupos de siete ensayos, con 239 pacientes en los grupos de intervención y 197 en los grupos de control. Se excluyeron Min 2013 y Kang 2015 porque solo siguieron a los pacientes hasta los seis meses, y otro estudio más por no disponer de datos brutos del grupo de control. También se dejó fuera el grupo de Min 2020 que recibió solo eritropoyetina. Las puntuaciones iniciales de la GMFM no difirieron significativamente entre los grupos tratados y de control en los ensayos incluidos.

• Todos los ensayos: diferencia de medias estandarizada de 0,5828 (IC 95 % 0,19 a 0,98), p = 0,004
• Subgrupo de MNC de sangre de cordón: 0,3225 (IC 95 % -0,19 a 0,84), p = 0,22
• Subgrupo de MSC: 0,9192 (IC 95 % 0,33 a 1,50), p = 0,002

La prueba que comparaba los dos subgrupos dio p = 0,13, que no es significativa. El texto no da ningún estadístico de heterogeneidad para el análisis combinado. Al examinar los ensayos individuales, los autores indican que 1 de los ensayos con MNC y 3 de los 4 ensayos con MSC encontraron por sí solos un beneficio significativo.

Dosis y edad: No se encontró ninguna relación estadísticamente significativa entre la dosis de células y el resultado, y los autores dicen que el pequeño número de ensayos dificultó este análisis. No se pudo analizar la vía de administración. De los dos ensayos que presentaron resultados por edad, uno encontró mejores resultados en niños menores de 3 años.

Seguridad: La revisión no recogió ni analizó los acontecimientos adversos.

Conclusiones:

Los autores concluyen que las células derivadas de la UCB, y en particular las UCB-MSC, pueden beneficiar a los niños con parálisis cerebral según el cambio en la GMFM a los 12 meses, y que el beneficio de las MNC de sangre de cordón está menos claro. Piden ensayos aleatorizados más grandes con diseños homogéneos, medidas de resultado estándar más allá de la función motora y un seguimiento bastante más largo de 12 meses. Proponen dar prioridad a las MSC de sangre de cordón y de otros tejidos.

Los autores señalan estas limitaciones: ensayos que la búsqueda no encontró o que no se publicaron en inglés, que Huang 2018 es un valor atípico importante que puede haber sesgado el resultado de las MSC, la variación en la edad de los pacientes, que la mayoría de los ensayos se hicieron fuera de Norteamérica con otra normativa, y que no se distinguió entre células derivadas de la sangre de cordón y del tejido del cordón.

Del texto completo se desprenden otras limitaciones:

• La comparación entre subgrupos no fue significativa (p = 0,13), por lo que los datos no demuestran que las MSC superaran a las MNC de sangre de cordón. Aun así, el texto interpreta este resultado como un indicio de que ambas podrían tener efectos distintos.
• A pesar de la etiqueta «UCB-MSC», Gu 2020 usó MSC derivadas del cordón umbilical, y Amanat 2021 y Sun 2022 usaron MSC de tejido del cordón. Solo Huang 2018 usó MSC de sangre de cordón, y es precisamente el ensayo que los autores califican de valor atípico.
• El análisis combinado se basa en siete ensayos. Sun 2022 no tenía un grupo de control sin tratar, y sus dos grupos tratados se compararon con el mismo grupo de comparación (25 niños en la tabla 3).
• Buscar nuevos ensayos solo en revisiones puede haber dejado fuera ensayos controlados que ninguna revisión había incluido todavía.
• El artículo es incoherente en algunos puntos. Dice que seis ensayos presentaron un seguimiento de 12 meses y más adelante dice que ocho. La referencia del estudio excluido por falta de datos de control remite a una revisión sobre MSC sin relación. La revisión anterior aparece fechada en 2018 en un lugar y en 2019 en otro.
• Los ensayos difieren mucho en dosis, vía, número de infusiones, rango de edad y uso de rehabilitación, y no se evaluó la seguridad.

El Dr. Allan declara que es consultor remunerado de Stem Cells, Canadian Blood Services. No se declaran otros conflictos.

Información de contexto:

Las MNC de sangre de cordón se administran sin expandirlas en el laboratorio. Las MSC se expanden en cultivo para obtener suficientes células con la pureza necesaria, y todavía se está elaborando un consenso sobre cómo deben caracterizarse estos productos. Los autores citan trabajos que muestran que las MSC de sangre de cordón proliferan más rápido in vitro y son menos inmunógenas que las MSC de médula ósea o de tejido adiposo, ya que expresan poco HLA-DR cuando se activan. Se cree que ambos productos actúan sobre todo mediante citocinas y factores de crecimiento que apoyan la reparación y reducen la inflamación en el cerebro lesionado.

Los autores comparan sus hallazgos con el metaanálisis de datos individuales de participantes de 2025 sobre infusiones de MNC de sangre de cordón, que describió una mejora media de 1,42 puntos de la GMFM-66 a los 12 meses desde un valor inicial de 41,9, junto con una relación dosis-respuesta. También los comparan con una revisión de alcance de 2025 sobre la terapia con MSC que encontró un efecto significativo en cinco estudios controlados. Consideran que ambos concuerdan con su propio análisis. Los dos se resumen en otra parte de este sitio.