Tres inyecciones intratecales repetidas de células estromales mesenquimales alogénicas derivadas del cordón umbilical en el trastorno del espectro autista, ensayo clínico de fase I: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

De los estudios publicados en el último año, este es el que más se parece a la forma en que se administran las células en nuestro propio protocolo para el autismo. Se dieron células derivadas del cordón umbilical por vía intratecal, más de una vez. Con cinco pacientes es un estudio de seguridad y no puede mostrar si el tratamiento funciona. Eso sí, el artículo describe el procedimiento y los criterios de inclusión con más detalle que la mayoría.

Objetivo:

Determinar si tres inyecciones intratecales consecutivas de células estromales mesenquimales alogénicas derivadas del cordón umbilical (UC-MSC), con un mes de separación, son seguras y viables en niños pequeños con autismo y, de forma secundaria, buscar alguna señal en la conducta, la imagen cerebral, el EEG y la inflamación del líquido cefalorraquídeo.

Métodos:

Fue un ensayo de fase I, abierto y de un solo grupo, realizado en el Children’s Medical Center y el hospital psiquiátrico Roozbeh de la Universidad de Ciencias Médicas de Teherán, en Irán. Se registró como IRCT20200217046526N3.

Entre julio de 2022 y enero de 2024 se evaluaron 96 niños y se incluyeron cinco. Tenían entre 58 y 72 meses, cuatro de los cinco eran varones, y todos tenían autismo de nivel II según el DSM-5 y una medicación estable. Solo cinco de los 96 evaluados cumplían los requisitos, lo que refleja una lista de exclusión larga y específica:

• Edad fuera del rango de 36 a 84 meses
• Un síndrome genético conocido asociado al autismo (X frágil, Rett, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, mutación de PTEN)
• Un diagnóstico de parálisis cerebral
• Crisis epilépticas activas en los últimos seis meses
• Cualquier antecedente de infección o enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central
• Diagnósticos psiquiátricos concomitantes, inmunodeficiencia, infección activa, tumor maligno o antecedentes de enfermedad alérgica
• Cualquier trasplante alogénico de tejido previo

Cada niño recibió una dosis fija de 20 × 10⁶ UC-MSC de calidad GMP en 2 ml de suero salino con albúmina humana al 5%. Los niños estuvieron en ayunas al menos ocho horas y se sedaron por vía intravenosa con tiopental sódico (3 a 5 mg/kg). Se hizo una punción lumbar con una aguja espinal de calibre 24 en L3/L4 o L4/L5. Se extrajeron tres mililitros de líquido cefalorraquídeo. Uno se guardó para análisis y dos se volvieron a infundir después de las células, para que no quedaran células en el espacio muerto de la aguja. Los niños estuvieron en observación cuatro horas y recibieron el alta si estaban estables, con un médico localizable durante las 48 horas siguientes.

La variable principal fueron los acontecimientos adversos, graduados según la CTCAE v5. La CARS, la ATEC y el Behavior Problem Inventory se registraron al inicio y al mes, a los dos, a los cuatro y a los seis meses; las citocinas del líquido cefalorraquídeo, antes de cada inyección; y el EEG y la imagen por tensor de difusión, al inicio y a los seis meses. También se siguió la salud de los propios padres con el GHQ-28 y el SF-36. Con cinco participantes, los autores no usaron estadística inferencial y presentan todo como valores individuales observados.

Resultados:

Seguridad: No hubo acontecimientos adversos graves. Los cinco niños tuvieron al menos un acontecimiento adverso, y los acontecimientos siguieron un patrón:

• Hubo fiebre en 5 de 5, vómitos en 4 de 5 y náuseas en 3 de 5.
• La fiebre fue de grado 1 en tres niños y de grado 2 en dos. Ninguno presentó signos meníngeos como rigidez de nuca, fotofobia, alteración de la conciencia o signo de Brudzinski positivo. Todos los episodios cedieron en 12 a 48 horas con paracetamol a 10 mg/kg.
• Los acontecimientos adversos fueron más numerosos y más intensos con cada inyección sucesiva. La primera inyección fue la mejor tolerada.
• No se registró nada en las visitas de los cuatro y seis meses, los cultivos del líquido cefalorraquídeo fueron negativos y no apareció ninguna alteración analítica relevante.

El resumen del artículo da las náuseas como el segundo acontecimiento más frecuente, en 4 de 5. El texto completo da vómitos en 4 de 5 y náuseas en 3 de 5. Este resumen sigue el texto completo.

Conducta: La puntuación total de la CARS bajó en los cinco niños, de una mediana de 43 (rango de 30 a 45) a 31,5 (rango de 22 a 35), un cambio mediano del −26,7%. Dos niños pasaron a la banda no autista y tres pasaron de grave a leve-moderado. La mayor parte del cambio apareció en el primer mes, y después las puntuaciones se estabilizaron en líneas generales.

Dentro de la CARS, los ítems que más cambiaron fueron el nivel de actividad, la respuesta emocional, la respuesta visual y el uso de objetos y del cuerpo. Los que menos cambiaron fueron la comunicación no verbal, la adaptación al cambio, la respuesta al gusto, el olfato y el tacto, la imitación y la impresión general.

Los resultados de la ATEC fueron menos favorables. El cambio mediano fue del −33,3%, pero los dos niños que no hablaban al inicio mostraron poco o ningún cambio en el subdominio de habla y lenguaje. Después de los dos primeros meses, las puntuaciones de la ATEC se mantuvieron (tres niños) o volvieron a subir (dos niños). En el Behavior Problem Inventory los resultados fueron dispares. Las autolesiones mejoraron en tres niños y desaparecieron por completo en uno, pero empeoraron en otro. La agresividad aumentó en dos. La conducta estereotipada aumentó en tres de los cinco y disminuyó en dos.

Inflamación: Las citocinas proinflamatorias del líquido cefalorraquídeo bajaron de forma constante durante dos meses. La IL-6 pasó de una mediana de 7,66 a 2,49 pg/ml y el TNF-α de 3,26 a 1,1 pg/ml. También bajaron el recuento de leucocitos y la PCR en el líquido cefalorraquídeo. Los autores señalan que no hay un rango normal validado de citocinas en el líquido cefalorraquídeo de niños, porque no es ético hacer una punción lumbar a niños sanos. Por tanto, los valores son cambios dentro de cada niño y no se pueden comparar con una norma.

EEG e imagen: Se intentó el EEG en cuatro niños y solo dos registros fueron útiles. Los demás se perdieron por artefactos y falta de colaboración. En esos dos, la potencia absoluta delta bajó un 53,5% y la theta un 20,6%, mientras que la alfa subió un 20,2% y la beta un 65,0%. Los registros se hicieron con sedación, que por sí misma desplaza el EEG hacia frecuencias más lentas, así que los autores consideran válida la comparación antes y después, pero no la comparación con datos normativos. La imagen por tensor de difusión no mostró una remodelación estructural significativa de los tractos corticoespinales ni de los fascículos del cíngulo.

Conclusiones:

Tres inyecciones intratecales repetidas de UC-MSC fueron seguras y viables en cinco niños. Los autores afirman que todo lo que va más allá de la seguridad es exploratorio y sirve para generar hipótesis, no para confirmarlas. Las limitaciones que señalan son la falta de grupo control, por lo que no se pueden separar los efectos del tratamiento del desarrollo normal; una muestra demasiado pequeña para detectar acontecimientos adversos poco frecuentes; un diseño abierto en el que tanto los cuidadores como los evaluadores sabían qué se había administrado; y la falta de seguimiento a largo plazo.

Sobre las expectativas, escriben que es fundamental mantener una perspectiva equilibrada y basada en la evidencia, “para que los cuidadores y las demás partes interesadas tengan expectativas realistas y estén protegidos de afirmaciones engañosas de una curación completa”.

Información de contexto:

Dos puntos de la discusión son relevantes para este tratamiento.

El primero se refiere a la fiebre. Las MSC tienen baja inmunogenicidad, pero, como dicen los autores, no gozan de un privilegio inmunológico completo. Un metaanálisis independiente sobre los acontecimientos adversos relacionados con las MSC encontró que la fiebre era el más frecuente, sobre todo con células alogénicas, y que, cuando las inyecciones se daban tres veces, multiplicar la dosis por diez aumentaba de forma significativa la probabilidad de fiebre. Un estudio anterior encontró que un tercio de los pacientes desarrollaron nuevos anticuerpos anti-HLA después de recibir MSC por vía intravenosa. Las consecuencias inmunológicas de las dosis repetidas son una de las preguntas abiertas.

El segundo se refiere a quién tiene más probabilidades de beneficiarse. Los autores sostienen que, como el mecanismo es inmunomodulador, es más probable que las UC-MSC ayuden al subgrupo de niños en los que la neuroinflamación es un factor principal, y menos probable que ayuden a los niños cuyo autismo se debe sobre todo a causas genéticas o estructurales. También citan trabajos de Dawson y colaboradores que mostraron que la mejoría tras la infusión de sangre de cordón se relacionaba con el CI no verbal inicial, con avances significativos en los niños sin discapacidad intelectual y no en los que la tenían. Los niños más pequeños respondieron mejor. Para los ensayos futuros recomiendan estratificar al inicio según criterios inmunológicos, demográficos y cognitivos, para poder identificar de antemano a los niños con más probabilidades de responder.

Observan además que, en los niños en los que la mejoría se desvaneció, una terapia conductual u ocupacional complementaria después del tratamiento celular podría prolongarla. Lo presentan como una hipótesis que hay que comprobar.