El uso de células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical en pacientes con distrofias musculares: resultados del uso compasivo en entornos de la vida real

Puntos principales y hallazgos:

Este informe polaco describe a 22 pacientes con varios tipos de distrofia muscular que recibieron dosis repetidas de células madre mesenquimales de donante procedentes del cordón umbilical (gelatina de Wharton) en el marco de un uso compasivo, en la mayoría de los casos una infusión intravenosa seguida de inyecciones intratecales cada dos meses. El tipo de célula, la vía mixta y la dosificación repetida se parecen a la forma en que se administran las células en muchas clínicas, incluida la nuestra.

La evidencia es débil por diseño. No hubo grupo de control, ni enmascaramiento, ni registro del ensayo, y las variables fueron en gran parte las pruebas de dinamometría y de marcha de los propios investigadores. La fuerza muscular media aumentó en varias articulaciones, pero la respuesta varió mucho, y seis de 22 (27,3%) mostraron un cambio lo bastante grande como para modificar la marcha o una escala funcional. Dos de los cuatro autores son empleados de la empresa que fabricó las células, y la misma empresa financió el trabajo.

Objetivo:

Describir la seguridad y los resultados clínicos de las células madre mesenquimales derivadas de la gelatina de Wharton (WJ-MSC) administradas como medicamento de terapia avanzada a pacientes con distrofia muscular fuera de un ensayo formal, conforme a las normas polacas de “experimento médico” para el uso compasivo.

Métodos:

Se trató de un experimento médico abierto, de un solo brazo, en el Klara Medical Center de Częstochowa (Polonia), entre octubre de 2016 y febrero de 2018, aprobado por el comité de bioética local pero no registrado como ensayo clínico. Los criterios de inclusión eran tener de 3 a 85 años y un diagnóstico de distrofia de cualquier tipo. Los criterios de exclusión eran embarazo o lactancia, enfermedad infecciosa, trastorno psiquiátrico grave, cáncer, intolerancia a la penicilina y enfermedad cardiovascular inestable.

Se trató a veintidós pacientes, 11 hombres y 11 mujeres, con una mediana de edad de 33 años (rango de 4 a 63). El texto informa de 10 con distrofia muscular de cinturas, seis con distrofia facioescapulohumeral (FSHD), uno con distrofia miotónica, uno con distrofia de Becker y cuatro de tipo no especificado. La tabla por paciente (Tabla 2) indica un desglose distinto: ocho de cinturas, seis FSHD, dos miotónicas, dos de Becker, una de Duchenne (una mujer de 29 años) y tres no especificadas. El artículo no explica la diferencia. Solo un paciente era un niño, un varón de 4 años con distrofia miotónica.

Las células se fabricaron según las normas de buenas prácticas de fabricación en Polski Bank Komórek Macierzystych (FamiCord Group), Varsovia, a partir de explantes de cordón expandidos hasta un máximo del pase 5, con viabilidad superior al 90%, marcadores de superficie estándar de MSC (CD73, CD90, CD105 positivos; CD34, CD45, CD14, CD19, HLA-DR negativos), pruebas de esterilidad e infecciones, y criopreservación en dimetilsulfóxido al 10% con albúmina humana al 5%.

Se eligieron cuatro dosis estándar de 10, 20, 30 o 40 millones de células por inyección según el peso corporal, lo que da aproximadamente 1 millón de células por kg por inyección. Las inyecciones se administraban cada dos meses, de una a cinco por ciclo, con un máximo de dos ciclos. La primera inyección fue siempre intravenosa por seguridad; las siguientes fueron intravenosas o intratecales. El texto indica que dos pacientes recibieron solo inyecciones intravenosas, cuatro solo intratecales tras la primera dosis y 16 una inyección intravenosa y después intratecales. La Tabla 2 muestra de 5 a 10 inyecciones por paciente (un paciente con FSHD recibió una intravenosa y nueve intratecales). No se administró inmunosupresión.

Las evaluaciones se hicieron el día antes de cada inyección: una prueba de fuerza con dinamómetro de 26 elementos (fuerza de prensión de la mano más flexión, extensión, aducción y abducción en hombro, codo, cadera y rodilla, el mejor de tres intentos, en newtons), una marcha de 2 metros filmada para medir la inclinación lateral, una marcha de 6 metros para la longitud y la velocidad del paso, las escalas de Brooke y de Vignos, y la opinión del investigador y del paciente sobre el cambio. A los 6 meses se anotó una tendencia cualitativa. El cambio se contrastó con la prueba de Friedman y la comparación posterior de Dunn.

Resultados:

Fuerza muscular (Tabla 3, n = 22): Al comparar el valor inicial con el final del ciclo, la fuerza mediana aumentó de forma significativa en 14 de las 26 medidas. Las mayores mejoras fueron la extensión del codo derecho (de 16,0 a 25,5 N, p inferior a 0,0001), la aducción del hombro derecho (de 7,0 a 10,0 N, p inferior a 0,0001), la aducción de la cadera derecha (de 7,5 a 10,0 N, p inferior a 0,0001), la abducción del hombro izquierdo (de 26,5 a 39,5 N, p = 0,003), la flexión del hombro izquierdo (de 14,0 a 20,5 N, p = 0,001) y la flexión de la cadera derecha (de 18,0 a 25,5 N, p = 0,002). Se observaron mejoras significativas menores en la prensión de la mano derecha (de 175,5 a 179,5 N, p = 0,049), la extensión y la aducción de la cadera izquierda, la extensión de la cadera derecha, la extensión de la rodilla derecha, la extensión del hombro izquierdo, y la abducción y la flexión del hombro derecho.

Hay que tener en cuenta varias cautelas. Doce medidas no cambiaron de forma significativa, entre ellas la prensión de la mano izquierda, la flexión de la rodilla en ambos lados y la extensión de la rodilla izquierda. En algunos elementos significativos, la prueba global de las cinco visitas no fue significativa (prensión de la mano derecha, extensión de la rodilla derecha, abducción del hombro derecho), y el cambio porcentual respecto al valor inicial fue significativo solo en dos medidas (aducción del hombro derecho y extensión del codo derecho). La flexión del codo derecho disminuyó de una mediana de 29,0 a 24,0 N (p = 0,038), un cambio en la dirección equivocada que el texto no comenta.

Respuesta individual (Tabla 2): La fuerza medida mejoró en 12 de 22 pacientes (54,5%). El investigador juzgó que 11 (50,0%) habían mejorado y 14 pacientes (63,6%) se sintieron mejor; según la entrevista, la marcha mejoró en 13 (59,1%) y el autocuidado en 10 (45,5%). En el análisis filmado de la marcha, solo 3 pacientes (13,6%) mejoraron en inclinación lateral, longitud del paso y velocidad de marcha. La escala de Brooke mejoró un grado en 3 pacientes (13,6%); la escala de Vignos mejoró en 1 paciente (4,5%, de 7 a 5) y empeoró un grado en 3. A los 6 meses la tendencia cualitativa fue ascendente en 7 pacientes (31,8%), sin cambios en 13 y descendente en 2. Los autores afirman que 6 de 22 (27,3%) obtuvieron un beneficio lo bastante grande como para modificar la marcha o una escala funcional, y que el resultado no se asoció con el tipo de distrofia, el sexo ni la vía. El mejor caso dejó de usar muleta, terminó la rehabilitación y volvió al trabajo a tiempo completo. La discusión menciona a un paciente con deterioro parcial en las extremidades inferiores.

Seguridad: Los autores escriben que las administraciones fueron bien toleradas y que “solo un paciente experimentó cefalea transitoria y dolor lumbar tras la última administración” (un hombre de 38 años con distrofia de cinturas, con una inyección intravenosa y cuatro intratecales). La Tabla 2 registra además el aumento de peso como acontecimiento adverso en un segundo paciente (una mujer de 31 años con distrofia de cinturas); las otras 20 filas dicen “No”. No se notificaron acontecimientos adversos graves, infecciones ni reacciones inmunitarias. El artículo no describe una vigilancia sistemática de seguridad mediante análisis de laboratorio.

No se midieron la creatina cinasa, la espirometría, la prueba de marcha de 6 minutos, las pruebas cronometradas ni la North Star Ambulatory Assessment.

Conclusiones:

Los autores consideran las WJ-MSC una opción experimental razonable en Polonia con exención hospitalaria y describen los resultados como “cautelosamente alentadores”, al tiempo que afirman que es demasiado pronto para definir el lugar de las MSC en la distrofia y que se desconoce la duración de cualquier efecto. Sugieren que un mecanismo paracrino puede requerir un tratamiento repetido de forma cíclica.

Las limitaciones que enumeran son: un diseño abierto y sin control; ninguna medición de lo que secretaban las células inyectadas; ausencia de biomarcadores en sangre o de pruebas clínicas estándar (marcha de 6 minutos, tiempo de levantarse, North Star); y un seguimiento breve y cualitativo. A ello se suma que los tipos de enfermedad eran mixtos, solo se incluyó a un paciente con Duchenne y a un niño, los criterios de elegibilidad eran muy amplios, y el “intravenosa y/o intratecal” del resumen simplifica una pauta que variaba de un paciente a otro.

Información de contexto:

Los autores sostienen que las células no pueden corregir la mutación pero podrían suavizar sus consecuencias, sobre todo la inflamación (citan un aumento de ocho veces del TNF-alfa y de dos veces de la IL-6 en niños con Duchenne). La vía intratecal se justificó por la presencia de distrofina en las células de Schwann y por una serie previa sin control en la India. La dosis y el mínimo de tres inyecciones procedían de la experiencia del fabricante en otras afecciones neurológicas, no de datos en distrofia. El fabricante financió el apoyo editorial y emplea a dos de los cuatro autores; los otros dos ocupan cargos directivos en la clínica que realizó el tratamiento.