Efecto de las células madre mesenquimales de cordón umbilical sobre la función motora en niños con parálisis cerebral: resultados de un estudio de uso compasivo en la práctica real: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Este estudio retrospectivo de Polonia revisa las historias clínicas de 152 niños con parálisis cerebral que recibieron células madre mesenquimales de gelatina de Wharton (cordón umbilical) fuera de un ensayo clínico, al amparo de la exención hospitalaria polaca para tratamientos experimentales. La función motora se comparó antes de la primera inyección y dos meses después de la cuarta.

Las puntuaciones motoras gruesas aumentaron una mediana de 1,9 puntos, y los grupos más pequeños de niños que podían andar mejoraron en la distancia recorrida y en una prueba cronometrada de movilidad. Los niños más pequeños mejoraron más en la GMFM. No hubo grupo de control, por lo que el estudio no puede separar el efecto de las células del desarrollo, la fisioterapia o el paso del tiempo.

Dos de los tres autores son empleados de Polski Bank Komórek Macierzystych (PBKM, parte del FamiCord Group), el banco de sangre y tejido de cordón de Varsovia. La redacción médica del artículo la pagó la misma empresa, y las familias pagaron el tratamiento por su cuenta, en parte mediante micromecenazgo.

Objetivo:

Analizar el efecto de las MSC de cordón umbilical (hUC-MSC) sobre la función motora en niños con parálisis cerebral, con la GMFM, la prueba de marcha de 6 minutos (6-MWT), la prueba Timed Up and Go, la prueba de fuerza muscular de Lovett y la escala de impresión clínica global (CGI).

Métodos:

Los niños recibieron tratamiento entre mayo de 2018 y agosto de 2021 como experimento terapéutico médico (exención hospitalaria), aprobado por el Comité de Bioética de la Cámara Regional de Médicos y Dentistas de Lublin (152/2018/KB/VII y 119/2021/KB/VIII). Los datos se tomaron de las historias clínicas tras el tratamiento. El registro en ClinicalTrials.gov se describe como retrospectivo y en curso.

Las células procedían de cordones umbilicales donados y procesados en las 48 horas siguientes al parto. Se cultivaron en medio sin suero durante un máximo de cinco pases, se comprobaron según los criterios de marcadores de la International Society for Cellular Therapy, se congelaron y se descongelaron antes de usarlas. La viabilidad fue de al menos el 90 %. Los autores indican que no se controlaron la velocidad de proliferación ni los marcadores de envejecimiento celular.

El tratamiento constaba de hasta dos ciclos de cinco inyecciones administradas cada 2 meses. Las inyecciones eran intravenosas o intratecales, con dosis de 10, 20, 30 o 40 × 10⁶ células según el peso corporal, para administrar 1 × 10⁶ MSC/kg por inyección. La primera inyección fue siempre intravenosa. Las siguientes se cambiaban a intratecales o se volvía a la vía intravenosa según varios factores, entre ellos la preferencia de los padres, y el artículo no dice cuántos niños recibieron cada vía.

Solo se analizaron la visita 1 (inicio) y la visita 5 (tras cuatro inyecciones, evaluada antes de la quinta). Los cambios se analizaron con la prueba de Wilcoxon, los subgrupos con las pruebas U de Mann-Whitney y de Kruskal-Wallis, y las correlaciones con la R de Spearman y la tau de Kendall.

Resultados:

Los 152 niños tenían una edad mediana de 5,0 años (RIC 3,0 a 8,0) y pesaban de 7 a 56 kg. De ellos, 84 (55,3 %) eran niños varones y 75 (49,3 %) tenían epilepsia. La mayoría estaba gravemente afectada: 74 (49 %) estaban en el nivel V de la GMFCS y 33 (22 %) en el nivel IV, con 16 en el nivel I, 15 en el nivel II y 14 en el nivel III.

GMFM (los 152 niños): El cambio mediano de la visita 1 a la visita 5 fue de 1,9 puntos (RIC 0,0 a 8,0, rango −9,0 a 34,4, p < 0,000001). El cambio se correlacionó con la edad (R de Spearman = −0,38), con mayores mejoras en los niños más pequeños, y no se relacionó con el sexo (p = 0,40) ni con la epilepsia (p = 0,17). Según el nivel inicial de la GMFCS, las mejoras medianas fueron:

• Nivel I: 2,9 puntos (p = 0,001872)
• Nivel II: 1,0 punto (p = 0,071190, no significativo)
• Nivel III: 6,4 puntos (p = 0,018604)
• Nivel IV: 2,0 puntos (p = 0,000014)
• Nivel V: 1,7 puntos

La diferencia entre los grupos de GMFCS no fue significativa (p = 0,35). Las cinco áreas de la GMFM cambiaron significativamente, aunque el cambio mediano fue de 0,0 puntos en cuatro de las cinco áreas y de 1,0 punto en la sedestación.

Prueba de marcha de 6 minutos (26 niños, sobre todo GMFCS I y II): La distancia mediana pasó de 120 m a 200 m, una mejora mediana de 75 m (RIC 20,0 a 115,0, p = 0,000058). La mejora se correlacionó con el cambio en la GMFM (R = 0,47), pero no con la edad.

Timed Up and Go (26 niños): El tiempo mediano bajó de 12 a 10 segundos, un cambio mediano de −2 segundos (RIC −3 a −1, p = 0,000027). Los niños mayores mejoraron menos (R = 0,46).

Fuerza muscular de Lovett (63 niños): Los cambios fueron muy pequeños. Dos niños subieron un grado en el bíceps braquial y cuatro en el cuádriceps femoral (p = 0,068). Ocho subieron un grado en el glúteo mayor (p = 0,01). Los cambios de fuerza no se correlacionaron con los cambios en la GMFM, en la prueba Up and Go ni en la 6-MWT.

CGI (151 niños): Al inicio, 70 (46,4 %) se valoraron como gravemente enfermos y 44 (29,1 %) como notablemente enfermos. En la visita 5, 8 (5,3 %) se valoraron como muchísimo mejor, 28 (18,5 %) como mucho mejor, 60 (39,7 %) como mínimamente mejor, 54 (35,8 %) sin cambios y 1 (0,7 %) como mínimamente peor. Las mayores mejoras en la GMFM se asociaron con mejores valoraciones en la CGI (R = −0,28).

Seguridad: El artículo no presenta los acontecimientos adversos de esta cohorte.

Conclusiones:

Los autores concluyen que las células mejoraron el rendimiento funcional, con respuestas individuales variadas. Los niños con discapacidad grave también se beneficiaron, aunque menos que los que tenían menos discapacidad al inicio, y los niños más pequeños respondieron mejor, mientras que los mayores también podían beneficiarse.

Los autores señalan estas limitaciones: la ausencia de grupo de control y de aleatorización, y el posible sesgo de que las familias pudieran pagar el tratamiento. También mencionan la mezcla de vías intravenosa e intratecal, una dosificación no estandarizada y un análisis con solo dos momentos. Añaden que las valoraciones de la CGI son subjetivas y que los resultados en la práctica real suelen ser más débiles que en los ensayos.

Del texto completo se desprenden otras limitaciones:

• Sin grupo de comparación, una mejora mediana de 1,9 puntos en la GMFM en unos 8 meses no se puede atribuir a las células. Los niños pequeños con parálisis cerebral ganan puntos en la GMFM con el crecimiento y la terapia, lo que también encajaría con que los niños más pequeños mejoraran más.
• Dos autores trabajan para la empresa que produjo las células, la empresa financió la redacción médica y el médico responsable del tratamiento era también quien recogía los datos.
• Las pruebas de marcha incluyen a 26 niños, alrededor de uno de cada seis de la cohorte, sobre todo de GMFCS I y II.
• No se presentan acontecimientos adversos, acontecimientos graves ni abandonos, y solo se analizó a los niños con datos completos en las visitas 1 y 5.
• El segundo ciclo y la quinta inyección quedan fuera del análisis, por lo que el artículo no aporta información sobre un seguimiento más largo.
• La discusión afirma que los niños más pequeños obtuvieron mejores resultados «en todos los subgrupos de GMFCS» y describe una «correlación moderada» entre las mejoras motoras gruesas y la fuerza muscular. Ninguna de las dos afirmaciones coincide con los resultados presentados, que no incluyen un análisis de la edad por subgrupos ni una correlación entre la fuerza y el cambio en la GMFM.

Información de contexto:

La parálisis cerebral es la discapacidad motora más frecuente de la infancia, y las terapias habituales buscan controlar los síntomas. Las MSC de cordón umbilical se describen como fáciles de obtener y poco inmunógenas, y los autores atribuyen sus efectos sobre todo a la señalización paracrina (liberación de factores antiinflamatorios, angiogénicos y neurotróficos) y no a la sustitución de células cerebrales. Este razonamiento también se usó para justificar el cambio entre la vía intravenosa y la intratecal.

En Polonia, los productos de MSC se administran al amparo de la exención hospitalaria para medicamentos de terapia avanzada, como última opción cuando otros tratamientos han fracasado. Un artículo anterior de dos de los mismos autores (Boruczkowski y Zdolińska-Malinowska, 2019) describió la calidad de vida y la autonomía valoradas por los padres en niños tratados con las mismas células.