Seguridad y tolerabilidad de las células madre mesenquimales derivadas de la gelatina de Wharton en pacientes con distrofia muscular de Duchenne: un estudio clínico de fase 1

Puntos principales y hallazgos:

Entre los estudios publicados, este pequeño ensayo coreano es el que más se acerca al tipo de células que se utiliza en nuestra clínica. Se administraron por vía intravenosa células madre mesenquimales de donante procedentes del cordón umbilical (gelatina de Wharton) a niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD). El estudio fue un ensayo regulado de fase 1, aprobado por el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea y realizado en el Samsung Medical Center de Seúl.

Se incluyó a seis niños, a cada uno se le administró una sola infusión y se les siguió durante 12 semanas. No hubo acontecimientos adversos graves ni toxicidad limitante de la dosis. Las pruebas funcionales a las 12 semanas no mostraron cambios significativos y, de media, la capacidad de marcha y las puntuaciones motoras empeoraron. Los autores afirman que los resultados fueron insuficientes para demostrar eficacia. No hubo grupo de control.

Objetivo:

Determinar la seguridad, la tolerabilidad y la dosis de EN001, un producto alogénico de células madre mesenquimales derivadas de la gelatina de Wharton en pase temprano, en niños con DMD. La eficacia fue solo exploratoria.

Métodos:

El ensayo utilizó un diseño abierto de escalada de dosis (“3+3”). Tres niños recibieron la dosis baja y un comité de revisión de seguridad examinó sus datos antes de que otros tres recibieran la dosis alta. La toxicidad limitante de la dosis se definió como cualquier acontecimiento adverso de grado 3 o superior en las 2 semanas siguientes a la infusión.

Se cribó a siete niños y se incluyó a seis entre enero y octubre de 2022. Criterios de inclusión:

• Varón, de 2 a 18 años
• Una mutación de DMD confirmada y signos clínicos de DMD (debilidad proximal, marcha de pato, signo de Gowers)
• Dosis estable de corticoides sistémicos que se esperaba que se mantuviera igual durante todo el estudio

Se excluyó a los niños con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50% en la ecocardiografía, necesidad de asistencia respiratoria o ventilación por traqueotomía, terapia génica o ataluren en las 24 semanas anteriores, o análisis de sangre de cribado anormales con relevancia clínica.

Los participantes tenían de 10,0 a 15,8 años y todos seguían caminando, con distancias de marcha de seis minutos iniciales de 231 a 346 metros y puntuaciones de la North Star Ambulatory Assessment (NSAA) de 8 a 28 sobre 34. Cinco tomaban deflazacort y uno prednisolona.

Un lote de células de un único cordón umbilical donado se expandió durante tres pases (unos 20 días) en un medio con un 10% de suero fetal bovino y después se congeló en nitrógeno líquido a razón de 5 millones de células por bolsa de 10 mL. Las pruebas de liberación abarcaron esterilidad, micoplasma, endotoxinas, recuento celular, viabilidad y marcadores de superficie (positivas para CD44, CD73, CD90, CD105, CD166 y negativas para CD11b, CD14, CD19, CD34, CD45, HLA-DR).

La dosis baja fue de 500.000 células por kg. La dosis alta fue de 2,5 millones de células por kg, la dosis que había funcionado en el ratón mdx. En la práctica, los niños con dosis alta recibieron de 140 a 201 mL de suspensión celular.

Las bolsas se descongelaron en un baño de agua a 37°C y se infundieron por vía intravenosa en 10 minutos. La premedicación quedó a criterio del investigador y consistió en hidrocortisona 1 a 2 mg/kg, lorazepam 0,1 mg/kg, ondansetrón y clorfenamina. Los signos vitales, la saturación de oxígeno y el ECG se vigilaron durante todo el proceso.

Los acontecimientos adversos y la creatina cinasa (CK) sérica se registraron en cada una de las siete visitas. La espirometría, la fuerza medida con dinamómetro de los extensores de la rodilla y los flexores del codo, la NSAA y la prueba de marcha de seis minutos se realizaron al inicio y en la semana 12. Los datos intermedios hasta las 36 semanas figuran en el material suplementario. Se prevé un seguimiento de hasta 5 años.

Resultados:

Seguridad: Hubo 18 acontecimientos adversos en 12 semanas, 6 en el grupo de dosis baja y 12 en el de dosis alta. Todos los niños tuvieron al menos uno. Todos fueron de grado 1 y ninguno fue grave.

• El enrojecimiento, el dolor y la hinchazón en el lugar de infusión se produjeron en 2 de 3 niños del grupo de dosis alta y en ninguno del grupo de dosis baja. Se resolvieron en un día.
• Cefalea en 3 niños (1 con dosis baja, 2 con dosis alta). A un niño le molestó el olor del producto durante aproximadamente un día.
• Otros fueron dispepsia, dolor torácico y sensibilidad a la palpación (un niño cada uno, dosis baja), dolor óseo (un niño, dosis alta), infección por SARS-CoV-2 en 2 niños y un resfriado en 2.
• No hubo fiebre, cambios de la presión arterial, erupción cutánea, dificultad respiratoria ni shock durante ninguna infusión.
• Aparecieron tres acontecimientos más de grado 1 hasta las 36 semanas (21 en total). No se atribuyó ningún acontecimiento tardío a las células.
• Los ecocardiogramas en cuatro niños a los 6 a 12 meses fueron normales.

Función motora: La puntuación media de la NSAA descendió 3,33 puntos en el grupo de dosis baja y 3,00 puntos en el de dosis alta a lo largo de 12 semanas. Las puntuaciones individuales pasaron de 18 a 15, de 25 a 17, de 18 a 19, de 8 a 5, de 28 a 22 y de 14 a 14. Un niño ganó un punto, uno se mantuvo igual y cuatro empeoraron, uno de ellos 8 puntos.

La distancia en la prueba de marcha de seis minutos disminuyó una media de 13,8 metros (dosis baja) y 47,4 metros (dosis alta). Uno de los seis niños caminó más que al inicio.

La fuerza de los extensores de la rodilla disminuyó 0,70 lb en el grupo de dosis baja y aumentó 0,88 lb en el de dosis alta. Cuatro de seis niños tuvieron cierto aumento. La fuerza de los flexores del codo disminuyó ligeramente hasta las 36 semanas.

Respiración: La capacidad vital forzada en porcentaje del valor previsto aumentó un 6,67% (dosis baja) y un 1,00% (dosis alta), sin significación estadística en ningún caso. Un niño no pudo hacer la prueba de la semana 12 por dolor óseo. Las presiones inspiratoria y espiratoria no cambiaron.

CK: Los niveles mostraron una tendencia descendente hasta la semana 12, sin significación estadística, y después volvieron al valor inicial en todos los niños. La CK aumentó de forma acusada en algunos niños mientras tenían COVID-19. Los autores afirman que no pudieron determinar si el descenso fue un efecto del tratamiento o una fluctuación normal.

Conclusiones:

Los autores concluyen que una sola dosis intravenosa de estas células fue segura y bien tolerada en seis niños con DMD, y que la eficacia solo podría establecerse con ensayos aleatorizados más amplios con dosis repetidas. Han registrado un ensayo de fase 1/2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (NCT06328725).

Las limitaciones que señalan son una sola dosis, una muestra muy pequeña, 12 semanas de seguimiento cuando la mayoría de los ensayos de DMD duran de 1 a 2 años, e infecciones por COVID-19 que perturbaron las mediciones. Además, no hubo grupo de control y cabía esperar que los niños de 10 a 15 años empeoraran de todos modos, de modo que los resultados funcionales no pueden mostrar si las células supusieron una diferencia en uno u otro sentido.

Información de contexto:

Los autores no afirman que las células se transformen en músculo. A partir de su trabajo en ratones, proponen que las células liberan factores protectores: XCL1 (linfotactina), que según informan protege a las células musculares de la muerte celular programada, y MMP-1, que según informan reduce la cicatrización muscular. Sostienen que las células en el pase 3 son más potentes y menos propensas al envejecimiento en cultivo que las células de pases posteriores utilizadas en muchos productos, y por eso su dosis es menor que en otros ensayos con MSC.

Los autores señalan que la fiebre transitoria es el efecto secundario más frecuente de las infusiones celulares y lo atribuyen en parte al líquido vehículo. Utilizaron su propia formulación libre de componentes xenogénicos y no registraron fiebre en los seis niños. Con tan pocos participantes, no se puede extraer ninguna conclusión de esta observación.

Las células fueron suministradas por ENCell Co., Ltd., el desarrollador del producto. El artículo indica que el promotor no participó en la interpretación de los datos ni en la redacción del informe, y los autores declararon no tener conflictos de intereses. La financiación procedió de subvenciones de investigación sanitaria del gobierno coreano y del Samsung Medical Center.