Seguridad y eficacia preliminar del trasplante de células madre mesenquimales autólogas de médula ósea en la ataxia cerebelosa hereditaria (ensayo clínico de fase I/IIa): resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

En este pequeño ensayo iraní de seguridad, diez personas con ataxia hereditaria (ocho con ataxia de Friedreich, una con SCA1 y una con SCA2) recibieron cada una una sola inyección intratecal de sus propias células madre mesenquimales de médula ósea (BM-MSC). No hubo efectos adversos graves. La puntuación media de ataxia (SARA) era más baja seis meses después.

Hay pocos informes clínicos recientes sobre terapia celular intratecal en la ataxia hereditaria, y este es uno de ellos. Como prueba de beneficio es débil, y los autores lo reconocen. No hubo grupo de control, el grupo de comparación previsto se suprimió y el seguimiento fue de seis meses. Las células eran de los propios pacientes y no procedían de un donante ni del cordón umbilical.

Objetivo:

Comprobar si una sola dosis intratecal de BM-MSC autólogas es segura en la ataxia cerebelosa hereditaria, y explorar los cambios en la puntuación SARA, los anticuerpos anti-GAD-65 y tres citocinas (IL-6, TNF-alfa, IL-10) en suero y en líquido cefalorraquídeo (LCR).

Métodos:

Fue un ensayo de fase I/IIa abierto, de un solo centro y un solo grupo, realizado en el Hospital Pastoor de la Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Irán (registro IRCT20160809029275N3).

El protocolo registrado incluía un grupo de comparación y otras medidas de resultado. Los autores explican que la falta de financiación y las sanciones internacionales lo impidieron, y describen el cambio como una desviación del protocolo que aumenta el riesgo de sesgo.

Podían participar pacientes de 10 a 65 años, de ambos sexos, con diagnóstico confirmado de ataxia cerebelosa hereditaria mediante resonancia magnética cerebral y de columna cervical y/o pruebas genéticas, y con atrofia del cerebelo, el tronco encefálico o la médula cervical. Criterios de exclusión:

• Embarazo
• Insuficiencia cardíaca, renal o hepática, arritmia cardíaca, diabetes, leucemia, epilepsia, enfermedad pulmonar, enfermedad tiroidea
• Otras enfermedades del sistema nervioso central, como el Parkinson, o trastornos estructurales del cerebro
• Bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad
• Consumo abusivo de alcohol, cualquier signo de infección
• Psicosis grave o deterioro cognitivo que impida dar el consentimiento
• Causas agudas (no hereditarias) de ataxia

Se evaluó a catorce personas, se incluyó a 11 y una se retiró antes del tratamiento por no estar satisfecha con la logística del estudio. Diez recibieron tratamiento y las diez completaron el seguimiento. Siete eran varones. La tabla 1 recoge edades de 18 a 43 años (media de 32), una duración de la enfermedad de 2 a 13 años y puntuaciones SARA iniciales de 2 a 22. Los pacientes mantuvieron su atención habitual, sin rehabilitación adicional.

Para preparar las células se extrajeron unos 50 mL de médula ósea de la cresta ilíaca posterior con anestesia local, y los pacientes recibieron el alta al día siguiente. Las células mononucleares se cultivaron en un medio con un 10 % de suero bovino fetal hasta el pase 3 y después se comprobó que eran positivas para CD73 y CD90, negativas para CD34 y CD45, y capaces de formar células grasas y óseas. Se analizó la esterilidad y las endotoxinas de los lotes. La viabilidad antes de la inyección fue del 95 % al 98 %. Las células se lavaron tres veces en solución salina y se transportaron a 2-8 °C. Los autores señalan el uso de suero bovino como una limitación y consideran preferible un cultivo sin componentes de origen animal.

Los pacientes recibieron una sola dosis de 1 × 10⁶ células por kg de peso corporal en 2 mL de solución salina, administrada mediante una punción lumbar estándar en L3-L4 durante unos dos minutos. Un médico los vigiló durante 24 a 48 horas.

Se registraron los efectos adversos, la PCR, las enzimas hepáticas, la SARA y las mediciones ELISA en suero y LCR un mes antes del tratamiento y después a 1, 3 y 6 meses. No se aplicó ninguna corrección por comparaciones estadísticas múltiples.

Resultados:

Seguridad:

• Ningún efecto adverso grave en ninguno de los 10 pacientes.
• 3 de 10 tuvieron un dolor de cabeza leve tras la inyección, que se resolvió en 24 horas con 500 mg de paracetamol.
• 1 de 10 tuvo fiebre baja, que también se resolvió con paracetamol.
• La PCR, la ALT y la AST no cambiaron significativamente (PCR de 2,86 antes y 2,23 mg/L después, p = 0,84).

SARA: La media del grupo bajó de 14,9 ± 2,1 un mes antes del tratamiento a 10,36 ± 1,94 a los seis meses (p = 0,002), un descenso de unos 4,5 puntos. Los autores señalan que un cambio de 3 a 4 puntos suele considerarse clínicamente relevante. Advierten que la significación estadística no equivale a una mejora funcional, que un paciente empezó con una SARA de 2 y apenas tenía margen de mejora, y que la SARA puede variar por las expectativas, la práctica y la variabilidad de un día a otro. Los resultados de la ataxia de Friedreich y de los dos pacientes con SCA no se analizaron por separado. Las diez puntuaciones iniciales que figuran en la tabla 1 dan una media de 13,5. El texto indica 14,9. El artículo no explica la diferencia.

Anticuerpos anti-GAD-65: Nueve pacientes tuvieron valores normales en todo momento. Un paciente con ataxia de Friedreich tenía valores muy altos al principio (suero 814 UI/mL, LCR 781 UI/mL). Al mes eran de 748 y 678, y a los tres y seis meses bajaron al intervalo normal (suero 1,7, LCR de 1,3 a 1,8). Los autores lo califican de observación en un solo paciente que no puede demostrar una relación de causa y efecto.

Citocinas:

• La IL-6 en suero bajó de 4,51 a 3,25 en el mes 3 (p = 0,03) y volvió a 4,57 en el mes 6.
• La IL-6 en LCR no bajó y era ligeramente más alta en el mes 6 (4,84 frente a 4,15, no significativo).
• El TNF-alfa en LCR bajó de 6,35 a 3,23 en el mes 1 y a 3,34 en el mes 3 (ambos p = 0,002). El TNF-alfa en suero no cambió significativamente.
• La IL-10 en suero (antiinflamatoria) subió de 2,87 a 6,51, 6,81 y 4,63 en los meses 1, 3 y 6. La IL-10 en LCR no cambió.

Conclusiones:

Los autores concluyen que una sola dosis intratecal de BM-MSC autólogas fue segura y bien tolerada durante seis meses en este pequeño grupo. Sobre el beneficio escriben que «no pueden establecerse conclusiones definitivas sobre la eficacia a partir del presente estudio». Las limitaciones que enumeran son una muestra muy pequeña, una mezcla de enfermedades genéticamente distintas, la falta de grupo de control, un seguimiento corto, la ausencia de corrección por comparaciones múltiples y la falta de resonancia magnética u otro criterio de valoración objetivo.

Las fechas que figuran en el artículo no coinciden. La recogida de datos se sitúa entre septiembre de 2021 y junio de 2022, mientras que la aprobación ética tiene fecha del 2 de julio de 2022 y la inscripción en el registro, del 31 de agosto de 2022. El artículo no lo comenta. Varios autores declaran vínculos con un centro privado de medicina personalizada de Düsseldorf y afirman que este no aportó financiación ni apoyo comercial.

Información de contexto:

Los autores no esperan que las células inyectadas se conviertan en nuevas células de Purkinje. Su hipótesis se basa en efectos paracrinos: las MSC liberan factores de crecimiento como el BDNF, el GDNF y el VEGF y calman la microglía activada, lo que podría proteger a las neuronas supervivientes frente a agresiones comunes a las ataxias hereditarias (fallo mitocondrial, estrés oxidativo, inflamación secundaria).

También plantean una cuestión sobre el origen de las células. Las MSC del propio paciente llevan el mismo defecto genético, y su calidad disminuye con la edad del donante. Para futuros estudios proponen que las células alogénicas de donantes jóvenes y sanos, como las MSC de gelatina de Wharton del cordón umbilical, podrían ofrecer una potencia más constante. Este ensayo no lo comprobó.