Seguridad y eficacia de la terapia con células madre mesenquimales en la atrofia multisistémica (revisión sistemática): resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

La atrofia multisistémica (AMS) es una enfermedad neurodegenerativa de evolución rápida para la que no existe ningún tratamiento que la frene. Su forma cerebelosa, la AMS-C, se manifiesta sobre todo como ataxia. Esta revisión sistemática abarca los ensayos clínicos de terapia celular en la AMS publicados hasta septiembre de 2025. Encontró siete estudios con 123 participantes, la mayoría con AMS-C.

Los procedimientos se toleraron y los efectos secundarios fueron en su mayoría leves. Varios estudios observaron un empeoramiento más lento durante algunos meses tras el tratamiento. Los autores no lo consideran una prueba de eficacia, porque solo dos de los siete estudios eran aleatorizados y los datos eran demasiado heterogéneos para combinarlos en un metaanálisis.

Objetivo:

Evaluar la seguridad de la terapia con células madre mesenquimales (MSC) en adultos con AMS probable o confirmada y, de forma secundaria, su efecto sobre la progresión de la enfermedad medido con la Escala Unificada de Valoración de la AMS (UMSARS: puntuación total, parte I para las actividades diarias, parte II para la exploración motora).

Métodos:

La revisión se registró en PROSPERO (CRD420251137238) y siguió la guía PRISMA 2020. Se hicieron búsquedas en PubMed, Scopus, Web of Science y Cochrane CENTRAL hasta el 16 de septiembre de 2025, sin fecha de inicio. Dos revisores trabajaron de forma independiente. El sesgo se evaluó con Cochrane RoB 2 (ensayos aleatorizados) y ROBINS-I (otros estudios). Se excluyó a los pacientes con otra enfermedad neurodegenerativa o con una puntuación de 24 o menos en el Mini-Mental State.

De 951 registros, se leyeron 21 a texto completo y se incluyeron siete:

• Lee 2008, Corea del Sur. Ensayo aleatorizado abierto, 11 tratados y 18 controles, MSC autólogas de médula ósea, primero por vía intraarterial y después intravenosa.
• Lee 2012, Corea del Sur. Aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 16 tratados y 17 con placebo, todos con AMS-C, MSC autólogas de médula ósea (una dosis intraarterial de 4 × 10⁷ células y después tres dosis intravenosas en los meses 1, 2 y 3).
• Tsai 2017, Taiwán. Abierto, MSC alogénicas de tejido adiposo por vía intravenosa, en seis pacientes con SCA3 y un paciente con AMS-C (aquí solo cuenta el paciente con AMS).
• Singer 2019, EE. UU. Escalada de dosis de fase I/II, 24 pacientes (19 con AMS-C), MSC autólogas de tejido adiposo por vía intratecal, desde una dosis única de 1 × 10⁷ células hasta dos dosis de 1 × 10⁸ con un mes de intervalo.
• Chung 2021, Corea del Sur. Fase I, 9 pacientes con AMS-C, MSC autólogas de médula ósea por vía intraarterial en tres niveles de dosis.
• Yu 2021 y Gong 2022, China. Estudios de 20 y 7 pacientes con células mononucleares de sangre de cordón umbilical, que no son MSC cultivadas, inyectadas mediante una punción en el espacio atlantooccipital lateral, en la parte alta del cuello.

Las edades medias eran de 55 a 58 años. Según la tabla 1 de la revisión, los 123 participantes incluyen 35 pacientes de control o con placebo, de modo que unas 88 personas con AMS recibieron células.

Resultados:

Riesgo de sesgo: Lee 2012 se calificó con «algunas dudas» porque el procedimiento intraarterial no podía hacerse totalmente a ciegas y faltaban algunos datos de resultados secundarios. Lee 2008 se calificó de alto riesgo. Los cinco estudios de un solo grupo se calificaron de riesgo grave o crítico. Sin grupo de control no se puede separar el efecto del tratamiento de la variación natural, la regresión a la media, otros tratamientos o la respuesta placebo.

Seguridad:

• En ningún estudio se atribuyó toxicidad grave a las células.
• Con la administración intraarterial, la principal preocupación fueron pequeñas zonas isquémicas en la resonancia magnética. En Lee 2008, 7 pacientes tratados tuvieron estas lesiones, sin síntomas, y 6 tuvieron fiebre. En Lee 2012 hubo 4 lesiones isquémicas agudas en el grupo de células y 6 en el grupo placebo, lo que indica que el responsable fue el procedimiento con catéter y no las células.
• Con la administración intratecal (Singer) se registraron 50 efectos adversos, 26 de ellos atribuidos al producto de MSC. La resonancia magnética mostró raíces nerviosas engrosadas o con un realce leve en la base de la columna en todos los pacientes de los niveles de dosis media y alta. Alrededor de la mitad tuvo molestias leves en la espalda y ninguno presentó déficits neurológicos.
• Con las células mononucleares de sangre de cordón, Yu describió 3 dolores de cabeza leves y 1 fiebre ligera, y Gong 1 fiebre y 1 caso de dolor en el lugar de la punción. Todos se resolvieron en horas o días.
• El único efecto que los revisores consideraron posiblemente relacionado con las células fue un realce leptomeníngeo (un signo de alteración de la barrera hematoencefálica) en un paciente de dosis baja del ensayo de Chung.

Eficacia:

• Lee 2012 fue el único ensayo ciego. La puntuación total de la UMSARS subió de 40,1 a 49,6 con células y de 39,5 a 55,8 con placebo a lo largo de un año (p = 0,047). Para la parte II, el valor de p fue 0,008. La diferencia se hizo visible hacia el día 240 y después se redujo.
• Singer 2019 describió una progresión de 0,40 ± 0,59 puntos de la UMSARS al mes frente a 1,44 ± 1,42 en controles históricos emparejados (p = 0,004), con mejores resultados en los niveles de dosis más altos. Los pacientes tratados siguieron empeorando, alrededor de un 15 % a lo largo del año, frente a un 53,5 % en la comparación histórica.
• En Chung 2021, los grupos de dosis media y alta empeoraron más despacio que el de dosis baja, pero no de forma significativa (p = 0,096).
• En Gong 2022, la puntuación total de la UMSARS mejoró de 42,6 a 25,7 en el mejor momento, de 3 a 6 meses después del tratamiento, y después volvió a 35,1 en el último seguimiento, a los 3 a 5 años.
• En Yu 2021, la parte II mejoró de 30,2 a 24,3 a los seis meses.

Se repiten dos patrones. El beneficio alcanzó su máximo hacia los 3 a 8 meses y después se fue perdiendo. Los pacientes tratados antes, con puntuaciones iniciales más bajas, tendieron a responder mejor.

Conclusiones:

Los autores describen la terapia con MSC como un «enfoque experimental prometedor» que puede frenar temporalmente el deterioro, sobre todo en fases tempranas de la enfermedad, y a continuación afirman que «la evidencia actual es insuficiente para establecer una eficacia clínica definitiva». Piden ensayos aleatorizados más grandes con productos celulares estandarizados, al menos 24 meses de seguimiento, el estudio de dosis repetidas cada 6 a 8 meses aproximadamente, biomarcadores objetivos como la cadena ligera de neurofilamentos y una comparación directa entre la administración intratecal y la intraarterial.

La revisión tiene algunas incoherencias internas. El resumen dice que hubo efectos adversos en el 65 % al 70 % de los participantes, pero esta cifra no se deduce en ningún punto del texto. Los criterios de inclusión declarados excluyen los estudios sin comparación, pero cinco de los siete estudios incluidos son de un solo grupo. Una frase atribuye una comparación con placebo al ensayo de Singer, que no tenía grupo placebo, aunque la discusión la asigna correctamente a Lee 2012. Las cifras de selección no cuadran exactamente. La revisión es más útil como panorama de los ensayos existentes.

Información de contexto:

En la AMS, la alfa-sinucleína mal plegada se acumula en los oligodendrocitos, las células que aíslan las fibras nerviosas. La supervivencia mediana es de 6 a 10 años desde los primeros síntomas. El diagnóstico en vida es imperfecto. La revisión cita que el 62 % de los casos diagnosticados clínicamente se confirman en la autopsia, de modo que cualquier ensayo pequeño puede incluir a personas que no tienen AMS.

Los revisores señalan que los dos estudios chinos usaron células mononucleares de sangre de cordón, una población mixta de células madre sanguíneas, células inmunitarias y progenitores endoteliales. Biológicamente son distintas de las MSC expandidas en cultivo, y no debe suponerse que den los mismos resultados. El mecanismo propuesto para todos estos productos es el apoyo trófico y la modulación inmunitaria (liberación de BDNF, GDNF y VEGF, menor activación glial). No se espera que sustituyan a las neuronas perdidas.