Terapia intravenosa repetida con células derivadas de cardioesferas en la distrofia muscular de Duchenne en fase avanzada (HOPE-2): ensayo de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo

Puntos principales y hallazgos:

HOPE-2 fue el primer ensayo doble ciego y controlado con placebo de cualquier terapia celular en la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Las células, CAP-1002 (ahora llamadas deramiocel), son células derivadas de cardioesferas cultivadas a partir de corazones de donantes. No son células madre mesenquimales. Los niños que recibieron las células perdieron menos función del brazo a lo largo de un año que los que recibieron placebo.

El tamaño del ensayo limita este resultado. Estaba planificado para 84 participantes y se detuvo en 20, de los cuales solo 8 recibieron las células. El método estadístico se modificó cuando los datos no se ajustaron al modelo previsto. Un niño tuvo una reacción alérgica grave. El fabricante financió el ensayo y cinco de los autores eran empleados suyos. El resultado sirvió como señal que justificó el ensayo más amplio HOPE-3, que ya ha publicado resultados.

Objetivo:

Evaluar la seguridad y la eficacia de cuatro infusiones intravenosas de células alogénicas derivadas de cardioesferas, con tres meses de intervalo, en niños y adultos jóvenes con DMD en fase avanzada.

Métodos:

Los participantes eran varones de 10 años o más con DMD confirmada genéticamente, reclutados en siete centros de EE. UU. Eran no deambulantes o deambulantes en fase tardía (una caminata de 10 metros que tardaba más de 10 segundos). Necesitaban una puntuación de entrada de 2 a 5 en el Performance of Upper Limb (PUL), es decir, que ya no podían alcanzar por completo por encima de la cabeza pero aún podían llevarse una mano a la boca, y al menos 12 meses de tratamiento con glucocorticoides con una dosis estable durante 6 meses. Se excluyó a los niños con una puntuación de 6 porque declinan demasiado despacio para mostrar una diferencia en un año, y a los niños con una puntuación de 0 o 1 porque quedaba muy poco músculo del brazo para medir un efecto.

Se incluyó a veintiséis entre marzo de 2018 y marzo de 2020. Seis no superaron el cribado. Ocho fueron asignados aleatoriamente a CAP-1002 y 12 a placebo. La edad media fue de 14 años. Dieciocho de los 20 eran no deambulantes.

Dos corazones de donantes dieron 12 lotes de células, comprobados mediante marcadores de superficie (99,6% positivas para CD105, 0,4% positivas para CD45), viabilidad y pruebas virales y microbianas. Cada dosis fue de 150 millones de células en 20 mL de solución de criopreservación. El placebo fue la misma solución sin células.

Las infusiones se administraron en los meses 0, 3, 6 y 9 de forma ambulatoria, con la evaluación final en el mes 12. Después de que un niño sufriera una reacción alérgica grave, el protocolo se modificó el 17 de enero de 2019 para añadir un pretratamiento. Consistía en una dosis oral de glucocorticoides superior a la habitual 12 a 14 horas antes y de nuevo 2 a 3 horas antes de la infusión, además de un antihistamínico H1 y famotidina intravenosa una hora antes.

La variable principal fue el cambio a los 12 meses en la parte de nivel medio (codo) de la escala PUL 1.2. Las variables secundarias fueron la misma medida en los meses 3, 6 y 9, y el engrosamiento regional de la pared cardíaca en la resonancia magnética cardíaca. Las variables exploratorias fueron la PUL 2.0, otras medidas de resonancia magnética, pruebas respiratorias, una escala de función del brazo notificada por el paciente, la CK-MB y un panel de citocinas.

Durante el ensayo cambiaron dos cosas. Primero, el promotor suspendió el reclutamiento por motivos de financiación. Tras un análisis intermedio de futilidad y el consejo de la FDA de avanzar con rapidez hacia la fase 3, el reclutamiento se limitó a 20. En ese momento el promotor anunció públicamente resultados generales sin enmascaramiento. Los autores afirman que los médicos, las familias y el personal del ensayo siguieron sin conocer la asignación. Segundo, el modelo estadístico previsto no superó las comprobaciones de normalidad en esta muestra pequeña, por lo que los resultados se volvieron a analizar mediante rangos percentiles. Solo la variable principal se sometió a una prueba formal. Todos los demás valores de p son nominales.

Resultados:

Función del brazo (variable principal): El análisis incluyó a 8 participantes con CAP-1002 y 11 con placebo. A los 12 meses, la puntuación PUL 1.2 de nivel medio había descendido 0,8 puntos con CAP-1002 y 3,4 puntos con placebo, una diferencia de 2,6 puntos (diferencia de percentil 36,2; p = 0,014). Los autores lo describen como una ralentización del 71% de la pérdida de función. Ambos grupos siguieron empeorando.

• A los 6 meses la diferencia fue de 1,5 puntos (p = 0,047).
• A los 3 meses (1,2 puntos) y a los 9 meses (1,5 puntos) las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
• La PUL 1.2 total favoreció a CAP-1002 en 3,2 puntos (p = 0,017) y la PUL 2.0 total en 1,8 puntos (p = 0,040).
• Las puntuaciones de nivel de hombro y de nivel de mano no difirieron entre los grupos.

Corazón: La variable cardíaca secundaria especificada de antemano, el engrosamiento regional de la pared, no favoreció a CAP-1002. Entre las medidas exploratorias, la FEVI aumentó 0,1 puntos porcentuales con CAP-1002 y descendió 3,9 puntos con placebo, una diferencia de 4,0 puntos. Los volúmenes cardíacos indexados y la CK-MB como proporción de la CK total también favorecieron a CAP-1002 (p = 0,025 para la CK-MB). No se midieron las cicatrices cardíacas porque no se administró contraste de gadolinio.

Respiración y función notificada por el paciente: No hubo diferencias significativas, salvo en el flujo espiratorio máximo en porcentaje del valor previsto.

Seguridad: Se realizaron 69 infusiones en total. No hubo muertes, ni problemas respiratorios agudos tras la infusión ni síndrome de sensibilización inmunitaria.

• Se produjeron reacciones de hipersensibilidad en 3 de 8 (38%) con CAP-1002, con 5 episodios en total, y en ninguno con placebo.
• Una de ellas fue una reacción alérgica aguda durante la segunda infusión de un niño, antes de introducir el pretratamiento. Necesitó adrenalina intramuscular y una noche de ingreso hospitalario, y no recibió más infusiones.
• Tras introducir el pretratamiento, 42 infusiones produjeron un episodio de hipersensibilidad, que no necesitó adrenalina.
• Se produjeron episodios relacionados con el tratamiento en 3 de 8 con CAP-1002 (hipersensibilidad, mareo, alteración del gusto, dolor de garganta) y en 2 de 12 con placebo (alteración del gusto, rubefacción).
• Tres participantes con placebo abandonaron el ensayo, dos tras dos infusiones y uno tras una sola infusión.

Conclusiones:

Los autores concluyen que CAP-1002 parece seguro y eficaz para reducir el deterioro de la función del brazo en la DMD en fase avanzada, y que se necesitan estudios más largos para confirmar la durabilidad y la seguridad más allá de los 12 meses. Siguen siendo necesarios ensayos en niños más jóvenes y deambulantes.

Las limitaciones que enumeran son la muestra pequeña, un seguimiento de solo 12 meses, la exclusión de los niños con mejor y peor función del brazo, demasiado pocos participantes para valorar los resultados respiratorios y la falta de una medida de las cicatrices cardíacas. Señalan que la administración repetida de células de donante puede activar el sistema inmunitario adaptativo, y que hacían falta ensayos más amplios para establecer el riesgo real de reacciones alérgicas.

Información de contexto:

Los autores atribuyen el efecto a exosomas que transportan microARN (miR-146a, miR-181b) y fragmentos de ARN Y que empujan a los macrófagos hacia un estado de reparación y hacen que los fibroblastos sean menos propensos a formar cicatrices. La distrofina no se restablece. En el panel de citocinas, el interferón gamma y la IL-5 estaban elevados a los 3 meses y suprimidos a los 6 meses.

El ensayo se dimensionó para detectar un cambio de 1 punto en la PUL de nivel medio. Una diferencia de un punto es clínicamente significativa en esta escala, porque un punto puede significar perder la capacidad de llevarse una mano a la boca, levantar un objeto de una mesa o quitar una tapa.

El resumen publicado indica un intervalo de confianza del 95% para el resultado principal de 12,7 a 59,7. La sección de resultados del texto completo indica de 7,9 a 64,5, y la discusión ofrece una tercera versión. La estimación puntual, 36,2 percentiles o 2,6 puntos, es la misma en todo el artículo. Este resumen sigue la sección de resultados.