PRIUM-Cell: programa de reparación intraútero del mielomeningocele con células estromales mesenquimales: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Este artículo es un protocolo de investigación, no un informe de resultados. Describe PRIUM-Cell, un ensayo clínico previsto en el Hospital Armand-Trousseau de París que añadirá un parche de células estromales mesenquimales de cordón umbilical de donante a la cirugía fetal abierta estándar de la espina bífida (mielomeningocele). El parche se coloca directamente sobre la médula espinal expuesta del bebé antes de cerrar el defecto, entre las semanas 23 y 26 del embarazo. El artículo original está en francés, con un resumen en inglés.

Cuando se escribió el artículo no se había tratado a ningún paciente, por lo que no contiene datos de seguridad ni de eficacia en humanos. Los argumentos a favor del ensayo se basan en los propios experimentos del equipo en corderos fetales, en los que el parche mejoró el movimiento y la continencia, y en datos de seguridad de células mesenquimales usadas en otras enfermedades. El ensayo es pequeño (13 embarazos), no tiene grupo de control y su objetivo principal es mostrar que el parche puede aplicarse de forma segura. Está diseñado para decidir si merece la pena un ensayo más grande, no para demostrar que el tratamiento funciona.

Objetivo:

Valorar si un parche de células estromales mesenquimales alogénicas (de donante) derivadas del cordón umbilical (UC-MSC) puede aplicarse durante la cirugía fetal abierta del mielomeningocele y si es seguro para el recién nacido. Los objetivos secundarios son la seguridad para la madre y para el niño hasta los 36 meses, y los primeros signos de beneficio para el niño hasta los 36 meses.

Métodos:

El artículo explica el razonamiento del ensayo. Desde 2011 se ha demostrado que la cirugía fetal de la espina bífida mejora los resultados frente a la cirugía después del nacimiento, con una ganancia de uno a dos niveles motores en el 40 % de los niños y la mitad del riesgo de hidrocefalia que requiera tratamiento. El beneficio es parcial: solo el 71 % de los niños operados camina de forma independiente y el 62 % sigue necesitando sondaje vesical diario. Por eso el equipo desarrolló un parche celular destinado a mejorar la reparación de la médula espinal durante la operación.

Durante ocho años, el equipo probó parches hechos con células de cordón umbilical de oveja, y después con células de cordón umbilical humano, en un modelo ovino de espina bífida. Con células de oveja describieron una función motora y urinaria claramente mejor, una mejor conservación del tejido medular y de las neuronas, y menos cicatrización entre la médula y la piel. Con células humanas en ovejas, el beneficio motor fue menor. No se observaron efectos secundarios maternos, fetales ni neonatales, las células no se desplazaron fuera del parche y no se encontraron células en la médula espinal 53 días después de la cirugía. Los autores interpretan este último punto como que las células no se convierten en neuronas y probablemente actúan liberando factores protectores y antifibróticos. En el laboratorio, las células secretaron factores como BDNF, NGF, galectina-1, MFG-E8 y HGF.

Resultados:

Como protocolo, el artículo describe lo previsto y no resultados.

Diseño: ensayo de fase I/II prospectivo, de un solo centro, abierto y no comparativo, con un diseño A’Hern en una etapa. No hay grupo de control ni cegamiento.

Quién puede participar: mujeres embarazadas adultas con cobertura sanitaria en Francia que hablen francés, con un único feto con mielomeningocele o mielosquisis (una forma plana de espina bífida abierta) cuyo nivel superior esté entre la primera vértebra torácica (T1) y la primera sacra (S1), con malformación de Chiari tipo 2, con menos de 26 semanas de embarazo y sin otras malformaciones ni anomalías genéticas. Entre las exclusiones están los embarazos de gemelos o más, un riesgo alto de parto prematuro (por ejemplo, un cuello uterino de menos de 25 mm o un parto prematuro previo), una cicatriz uterina previa en el cuerpo del útero, la placenta previa, un índice de masa corporal superior a 35, una malformación uterina, una angulación anormal de la columna fetal, la imposibilidad de recibir anestesia general y el VIH, la hepatitis B o la hepatitis C.

Número de pacientes: 13 embarazos.

Producto celular y dosis: un parche de 17 millones de UC-MSC alogénicas sobre un andamiaje semirrígido (el material del andamiaje no se describe en este artículo), producido conforme a las Buenas Prácticas de Fabricación por el centro de terapia celular y génica Centre MEARY de los hospitales públicos de París (AP-HP). El número de células se eligió a partir del trabajo del equipo en animales.

Momento y procedimiento: el parche se aplica sobre toda la médula espinal fetal expuesta durante la cirugía fetal abierta estándar del centro, entre las semanas 23 y 26, y después se cierra el defecto en dos capas por encima. Las madres permanecen 7 días en el hospital con vigilancia estrecha y después se las ve cada semana hasta el parto.

Resultado principal: una medida combinada de éxito. Debe aplicarse todo el parche y cerrarse el defecto por encima, y el bebé no debe tener ninguna complicación al nacer, es decir, una cicatriz curada sin infección de la herida ni fuga de líquido cefalorraquídeo. Se considerará que merece la pena seguir con el ensayo si al menos 8 de los 13 procedimientos tienen éxito. Los umbrales son una tasa de éxito del 30 %, por debajo de la cual la técnica se considera insuficientemente eficaz, y del 70 % como objetivo.

Resultados secundarios:

• Complicaciones maternas durante la cirugía, el embarazo, el parto y después del nacimiento (por ejemplo, hemorragia que requiera transfusión, rotura prematura de membranas antes de la semana 37, infección en el útero, preeclampsia).
• Seguridad del recién nacido: parto antes de la semana 37 y complicaciones graves de la prematuridad, además de controles para detectar tumores a las 8 semanas (exploración clínica, ecografía craneal y resonancia magnética cerebral) y a los 36 meses (exploración y resonancia magnética cerebral).
• Eficacia a las 8 semanas: resonancia magnética o ecografía cerebral y medular (tamaño de los ventrículos, malformación de Chiari, médula anclada, siringomielia), nivel motor en comparación con el observado antes del nacimiento, chorro de orina y hábito intestinal.
• Eficacia a los 36 meses: resonancia magnética, necesidad de válvula de derivación o de nueva cirugía de columna, marcha (independiente, con órtesis o en silla de ruedas), ecografía de las vías urinarias, estudio urodinámico, infecciones urinarias, necesidad de sondaje o medicación vesical, estreñimiento, laxantes, enemas y pañales, prueba de desarrollo Bayley-4 y si el niño ha empezado la escuela infantil.

Financiación y situación: financiado por el programa nacional francés de investigación clínica hospitalaria (PHRC nacional 2023, proyecto PHRC-23-0079). El artículo no indica número de registro del ensayo, fecha de inicio ni situación de la autorización reglamentaria, y no presenta resultados de pacientes.

Conclusiones:

Los autores esperan que el parche mejore la reparación de la médula espinal y, con ella, los resultados motores y vesicales en bebés humanos, como ocurrió en ovejas. Si los resultados son positivos, prevén un ensayo de fase III a escala europea, una versión para la cirugía mínimamente invasiva (fetoscópica) y posiblemente otras operaciones de médula espinal en niños y adultos.

Conviene ser prudente. Todo lo que se dice sobre el beneficio procede de estudios en animales, y con células humanas el beneficio en ovejas fue menor que con células de oveja. El ensayo valorará a sus 13 niños sin grupo de control, por lo que cualquier afirmación posterior de mejor función será difícil de separar del efecto conocido de la propia cirugía fetal. El resultado principal es sobre todo el éxito quirúrgico y de seguridad, no la mejora de la función. Los autores escriben que buscar tumores es una opción “teórica” porque no esperan daños, pero una muestra de 13 solo puede detectar problemas frecuentes. El artículo también omite algunos detalles prácticos, como el material del andamiaje y la información de registro.

Información de contexto:

El equipo del Hospital Armand-Trousseau (AP-HP, Sorbonne Université) dirige el centro francés de referencia de enfermedades raras para la espina bífida y llevó a cabo anteriormente los ensayos de cirugía fetal PRIUM (NCT01983345) y PRIUM 2 (NCT04770805). Atienden a una o dos pacientes derivadas por semana. En Francia, más del 90 % de los casos se diagnostican antes del nacimiento, y entre el 78 y el 90 % de estos embarazos terminan en interrupción médica, según la región.

Para respaldar la seguridad, los autores citan un metaanálisis de 55 ensayos aleatorizados (2.696 pacientes) de células mesenquimales administradas en el torrente sanguíneo, en el que una fiebre pasajera fue el único efecto secundario relacionado con las células, y un metaanálisis de 2024 de 9 ensayos aleatorizados (540 adultos) de células inyectadas en el líquido cefalorraquídeo que no encontró efectos secundarios graves. Ninguno incluyó embarazo ni tratamiento fetal. Señalan que el único otro equipo que hace este trabajo es el grupo de Diana Farmer en UC Davis, que usa células mesenquimales de placenta de gestación temprana y empezó el ensayo CuRe (NCT04652908) en 2021. Cuando se escribió el artículo, sus resultados no se habían publicado.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses. Varios de ellos publicaron los estudios anteriores en ovejas en los que se basa el ensayo.