Terapia preclínica con células madre en fetos con mielomeningocele: revisión sistemática y metaanálisis: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Es una revisión sistemática de investigación en animales. No se trató a ningún niño. Un equipo dirigido desde el University College London reunió todos los estudios publicados hasta mayo de 2020 en los que se administraron células madre a fetos animales con mielomeningocele, la forma más grave de espina bífida, y combinó los resultados cuando los estudios eran lo bastante parecidos.

Encontraron 26 estudios, sobre todo en ratas y ovejas, y la mayoría usó células madre mesenquimales. Administrar células madre antes del nacimiento no redujo el número de animales que sobrevivieron hasta el término. En ratas, una inyección de células madre en el líquido que rodea al feto hizo mucho más probable que creciera piel sobre el defecto. En ovejas, añadir células madre mesenquimales de placenta humana a la cirugía fetal mejoró el movimiento de las patas después del nacimiento. Los autores califican los hallazgos de alentadores, pero señalan que la mayoría de los estudios tenía un riesgo de sesgo alto, que todos los animales se evaluaron solo hasta 24 horas después del nacimiento y que todavía no se había hecho ningún ensayo en humanos.

Objetivo:

Resumir la seguridad y la eficacia de las células madre administradas en el útero a modelos animales de mielomeningocele, y juzgar si la evidencia justifica pasar a un estudio clínico.

Métodos:

La revisión siguió las directrices PRISMA y se registró de antemano en PROSPERO (CRD42019160399). Se hicieron búsquedas en cinco bases de datos (MEDLINE, Embase, Web of Science, Scopus y la Cochrane Library) desde su inicio hasta mayo de 2020, y se revisaron a mano las listas de referencias de revisiones anteriores.

Se incluyeron estudios en los que animales con mielomeningocele recibieron células madre de cualquier tipo en el útero y se compararon con animales sometidos solo a cirugía fetal, a una inyección de suero salino o a ningún tratamiento. Se excluyeron los estudios que administraban células solo después del nacimiento y los que no estaban en inglés.

Dos revisores seleccionaron los estudios y extrajeron los datos de forma independiente, y un tercero resolvió los desacuerdos. El riesgo de sesgo se valoró con la herramienta SYRCLE para estudios en animales. Los resultados se combinaron en metaanálisis solo cuando el modelo animal, el tipo de célula y el resultado eran los mismos. Los resultados fueron la supervivencia, la cobertura del defecto, la médula espinal al microscopio y la función nerviosa.

Resultados:

De 648 registros encontrados, se leyeron 54 a texto completo y se incluyeron 26 estudios.

Qué se estudió:

• Tipo de célula: células madre mesenquimales en 20 de 26 estudios (77 %), de placenta, líquido amniótico o médula ósea. Los demás usaron células madre embrionarias, células madre neurales, células madre de la cresta neural o piel cultivada a partir de células madre pluripotentes inducidas. Ninguno usó células de cordón umbilical.
• En 12 estudios (46 %) se administraron células humanas a los animales.
• Animales: ratas en 15 estudios (58 %), en las que el defecto se causó administrando ácido retinoico a la madre; ovejas en 7 (27 %), en las que el defecto se creó quirúrgicamente; embriones de pollo en 3 y conejos en 1.
• Todos los estudios evaluaron a los animales al nacer o hasta 24 horas después del nacimiento.

Seguridad (supervivencia hasta el término):

• Ratas con una inyección de células madre de líquido amniótico de rata en el líquido amniótico: sin diferencia de supervivencia frente al suero salino (riesgo relativo de 1,03, IC del 95 % de 0,92 a 1,16).
• Ovejas con células madre de placenta humana sobre la médula espinal durante la cirugía fetal: sin diferencia de supervivencia frente a la cirugía sola (riesgo relativo de 0,94, IC del 95 % de 0,78 a 1,13).
• En conjunto, la revisión no encontró ningún efecto significativo de las células madre sobre la supervivencia en ningún modelo.

Cobertura del defecto:

• Trece estudios, todos en ratas, embriones de pollo o un estudio en conejos, analizaron si crecía piel sobre el defecto.
• En cuatro estudios en ratas combinados, una sola inyección de células madre de líquido amniótico en el líquido amniótico hizo mucho más probable la cobertura completa que el suero salino (riesgo relativo de 16,35, IC del 95 % de 3,27 a 81,79). La cobertura era sobre todo una piel fina y rudimentaria.
• En el estudio en conejos, la mitad de los animales tratados mostró alguna cobertura, pero ninguno una cobertura completa.

Médula espinal y movimiento:

• Once estudios informaron sobre la médula espinal o la función nerviosa, y 10 de ellos usaron células madre mesenquimales.
• En cinco estudios en ovejas combinados, añadir células madre de placenta humana a la cirugía fetal mejoró la puntuación de la Sheep Locomotor Rating, una escala de 0 a 15 de la función de las patas traseras, en 5,18 puntos de media (IC del 95 % de 3,36 a 6,99) frente a la cirugía sola.
• Algunos de estos estudios en ovejas también encontraron más neuronas grandes (motoneuronas) en la médula espinal, aunque las diferencias no fueron significativas en todos los estudios.
• En ratas, las células madre de médula ósea inyectadas en la médula espinal se relacionaron con menos muerte celular en la médula, más neuronas sensitivas y señales nerviosas más fuertes hacia un músculo de la pata.
• Un estudio en ovejas con células madre neurales de ratón no encontró mejora de la marcha (2 de 6 frente a 2 de 8). Las células no se convirtieron en neuronas, pero sí produjeron los factores de crecimiento nervioso GDNF y BDNF.

Calidad de los estudios: la mayoría de los estudios tenía un riesgo de sesgo alto, sobre todo por la presentación selectiva de resultados y por la mala descripción de cómo se asignaron los animales y de si los investigadores estaban cegados. Ninguno describió por completo el alojamiento de los animales ni una evaluación cegada de los resultados.

El resumen indica siete estudios en los metaanálisis, mientras que la discusión indica nueve.

Conclusiones:

Los autores concluyen que inyectar células madre de líquido amniótico en el líquido amniótico es seguro y eficaz para ayudar a cerrar el defecto en animales pequeños, aún sin datos en animales grandes, y que las células madre de placenta humana colocadas sobre la médula espinal durante la cirugía fetal son seguras y mejoran el movimiento de las patas en corderos recién nacidos. Describen los hallazgos como “alentadores para la traslación clínica”, pero dicen que antes de un primer ensayo en humanos aún hay que establecer la mejor fuente de células, la dosis y el dispositivo de administración, con estudios de toxicología adecuados.

Limitaciones que señalan los autores:

• Solo se incluyeron estudios publicados en inglés.
• La mayoría de los estudios incluidos tenía un riesgo de sesgo alto, con poco detalle sobre la aleatorización, la asignación y el cegamiento.
• El sesgo de publicación puede llevar a sobrestimar el beneficio de las células madre.
• Ningún estudio siguió a los animales más allá de 24 horas después del nacimiento, por lo que se desconoce la función nerviosa a más largo plazo.
• No se ha estudiado la respuesta del sistema inmunitario fetal a las células de donante.

Información de contexto:

Los autores explican que la cirugía fetal del mielomeningocele, que suele hacerse entre las semanas 23 y 26 del embarazo, reduce la necesidad de una válvula de derivación cerebral y mejora la marcha, pero no es una cura. A los 30 meses, cerca de la mitad de los niños tratados antes del nacimiento siguen necesitando una sonda para orinar y más de la mitad no puede caminar sin órtesis. Además, la cirugía fetal solo se ofrece en un número limitado de centros.

Sugieren que las células madre mesenquimales ayudan sobre todo mediante las sustancias que liberan y no reemplazando tejido nervioso. En los estudios en animales, las células calmaron la inflamación del sistema nervioso, apoyaron a las neuronas y favorecieron la formación de nuevos vasos sanguíneos, mediante factores de crecimiento, proteínas de señalización y pequeñas vesículas.

También señalan que a la mayoría de las mujeres que se plantean la cirugía fetal ya se les extrae líquido amniótico para estudiar los cromosomas del bebé, por lo que, en principio, las propias células madre de líquido amniótico del bebé podrían cultivarse para el tratamiento.