Resultados de la administración de células mononucleares autólogas de médula ósea en el tratamiento de las secuelas neurológicas en niños con espina bífida: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Es uno de los pocos estudios publicados sobre terapia celular administrada después del nacimiento a niños que ya viven con las consecuencias de la espina bífida: estreñimiento y escapes fecales, una vejiga que no se vacía ni retiene bien, y piernas débiles. Once niños de Hanói (Vietnam) recibieron dos infusiones intratecales de sus propias células mononucleares de médula ósea, con seis meses de diferencia. La vía es la inyección lumbar que usan muchas clínicas de terapia celular, pero las células son distintas. Eran una fracción de médula ósea fresca y no expandida en la que menos de una célula de cada mil era una célula madre mesenquimal.

Los resultados son alentadores, sobre todo en la función intestinal, y no hubo ningún acontecimiento adverso grave. Sin embargo, el estudio no tenía grupo de control, cegamiento ni pruebas estadísticas, y varias mediciones solo estuvieron disponibles en seis o siete de los once niños. Es un estudio de seguridad con señales prometedoras y no demuestra que el tratamiento funcione.

Objetivo:

Evaluar la seguridad de la infusión intratecal de células mononucleares autólogas de médula ósea (BMMNC) y su efecto sobre la función intestinal, vesical y de las piernas en niños con espina bífida.

Métodos:

Ensayo de fase I abierto y no controlado en el Vinmec Times City International Hospital, realizado de julio de 2016 a diciembre de 2020 y registrado retrospectivamente en julio de 2022 (NCT05472428).

Podían participar niños de ambos sexos, de 6 meses a 15 años, con espina bífida lumbar ya cerrada quirúrgicamente. Debían tener a la vez un trastorno intestinal (estreñimiento o incontinencia fecal) y una disfunción urinaria (retención o pérdidas). Se excluyó a los niños con hendiduras de la columna a nivel torácico, cervical u otros niveles, trastornos de la coagulación, infección aguda o crónica, insuficiencia renal o hepática o cardiopatías complejas.

La médula ósea se extrajo de ambas crestas ilíacas anteriores con anestesia general. El volumen se fijó según el peso corporal: 8 mL por kg en niños de menos de 10 kg, y 80 mL más 7 mL por cada kg por encima de 10 kg en niños más pesados, hasta 200 mL. Las células mononucleares se separaron por centrifugación en gradiente de densidad en una sala blanca, se lavaron dos veces y se suspendieron en 10 mL de suero salino. Los criterios de liberación fueron endotoxinas por debajo de 5,0 UE/mL, viabilidad superior al 80 % y prueba de micoplasma negativa.

Para la infusión se colocó, con anestesia general, una aguja espinal de calibre 18 entre la 4.ª y la 5.ª vértebras lumbares. Se dejaron salir tres mililitros de líquido cefalorraquídeo y después se infundieron los 10 mL de suspensión celular con una bomba eléctrica durante 30 minutos. Todo el procedimiento, incluida una nueva extracción de médula, se repitió seis meses después. Los niños permanecieron en el hospital 72 horas tras cada infusión y se les siguió durante 12 meses.

Los resultados medidos fueron los acontecimientos adversos, la función intestinal (escala de heces de Bristol, criterios de Roma IV, manometría anorrectal), la función vesical (síntomas, cistometría, cistouretrografía miccional) y la función de las piernas (capacidad de marcha, prueba muscular manual). Solo se usaron estadísticas descriptivas.

Resultados:

Se trató a once niños (edad media de 4,5 años, cinco niños y seis niñas). Al inicio, todos necesitaban ayuda para evacuar y diez usaban sondaje intermitente limpio. La dosis total media fue de 839 millones de células mononucleares en la primera infusión y de 959 millones en la segunda, con unos 66 y 63 millones de células CD34 positivas, y una viabilidad superior al 95 %. Las células madre mesenquimales solo eran el 0,083 % de las células infundidas.

Seguridad: no hubo acontecimientos adversos graves. Siete acontecimientos adversos se consideraron posiblemente relacionados con el tratamiento: dolor de cabeza (3), vómitos (1), fiebre (1), dolor en la uretra (1) e hinchazón en el lugar de extracción de la médula (1). Todos se resolvieron sin tratamiento.

Intestino:

• Los niños que necesitaban ayuda completa para vaciar el intestino (enema, presión abdominal o extracción manual) eran 11 de 11 al inicio, 6 tras la primera infusión y 3 tras la segunda. Al final, 8 de 11 podían evacuar sin ayuda, y 2 niños no mostraron ninguna mejora intestinal.
• De los siete niños con edad suficiente para referirlo, ninguno notaba la necesidad de defecar al inicio. Tras la primera infusión la notaban 5, y tras la segunda 6.
• Las heces duras en bolitas (tipo 1 de Bristol) bajaron de 10 niños a 2. El estreñimiento según los criterios de Roma IV bajó de 11 niños a 6.

Vejiga: los cambios de la función vesical fueron más modestos. Diez de 11 niños usaban sondaje intermitente al principio, y esos mismos diez seguían usándolo al final. Ningún niño empezó a orinar voluntariamente. Las pérdidas de orina bajaron de 9 niños a 3, y el número de los que notaban la necesidad de orinar subió de 1 a 4 de los siete que pudieron evaluarse. En los siete niños con cistometría, la capacidad vesical media subió de 127,7 a 158,3 mL a los 12 meses y la presión máxima del detrusor bajó de 32,4 a 21,9 cm H2O. El descenso de la presión es relevante porque una presión vesical alta pone en riesgo los riñones. El reflujo vesicoureteral desapareció en uno de los dos niños afectados. El aspecto anormal de la pared vesical (6 de 10 niños) no cambió.

Piernas: los niños que caminaban de forma independiente pasaron de 6 a 8. Uno de los dos que empezaron a caminar tenía menos de 12 meses al inicio, demasiado pequeño para caminar. Los que necesitaban órtesis de tobillo y pie bajaron de 3 a 2, y el tobillo rígido de un niño no cambió. Los niños con fuerza muscular normal en las piernas en la prueba manual pasaron de 2 a 3 de los 9 que pudieron evaluarse.

El artículo contiene una incoherencia. La capacidad vesical expresada como porcentaje de la capacidad esperada para la edad del niño bajó, de una mediana del 78,4 % al 59,8 %, algo que el texto reconoce. El pie de la figura dice que “mejoró”. Las vejigas crecieron, pero más despacio de lo que predeciría el crecimiento normal.

Conclusiones:

Los autores concluyen que la infusión intratecal de BMMNC autólogas es segura y puede mejorar la función intestinal, vesical y motora en niños con espina bífida, y piden un ensayo aleatorizado más grande “para obtener una conclusión precisa”.

Varias características del estudio justifican esa prudencia. No hubo grupo de comparación, y eran niños pequeños (edad media de 4,5 años) que crecían, se desarrollaban y recibían atención continuada durante el año, por lo que cabría esperar algún cambio de todos modos. El artículo describe varios cambios como “significativos”, aunque no se hizo ninguna prueba estadística. Los evaluadores y los padres sabían que se había administrado el tratamiento. Faltó la manometría anorrectal en cinco niños (dos tenían menos de 2 años y los padres de tres la rechazaron) y la cistometría en cuatro. El artículo lleva además una nota de corrección (mayo de 2023) que indica que se eliminó una referencia a un paciente por confidencialidad.

Información de contexto:

Los costes del tratamiento los cubrió una organización benéfica, la Kind Heart Foundation, y las familias no pagaron nada. Todos los autores son empleados del sistema sanitario Vinmec o de su instituto de investigación con células madre, que también pagó los costes de registro y publicación.

Sobre la elección de la vía intratecal, los autores argumentan que las células colocadas en el líquido cefalorraquídeo pueden llegar directamente a la médula, mientras que la mayoría de las células administradas en vena quedan atrapadas en los pulmones o el bazo. La inyección lumbar se usa desde hace tiempo en niños para quimioterapia, baclofeno y anestesia raquídea.

El artículo cita dos informes anteriores en humanos. Un estudio de 2019 de Boruczkowski y colaboradores administró células madre mesenquimales de gelatina de Wharton a niños con espina bífida y se describió como seguro, con mejoras de la función motora, vesical, intestinal y cognitiva. Una serie de 13 pacientes de Sharma y colaboradores recibió células mononucleares de médula ósea sin complicaciones. Ninguno fue un ensayo controlado. Los mecanismos propuestos (liberación de factores de crecimiento, menor muerte celular, nuevos vasos sanguíneos) proceden todos de trabajos en animales.