Terapia con células madre mesenquimales para la ataxia cerebelosa: del laboratorio a la práctica clínica: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Es una revisión narrativa de un grupo universitario coreano que lleva varios años probando células madre mesenquimales (MSC) humanas en modelos de ratón de ataxia cerebelosa. Abarca su trabajo en animales, los pocos estudios en humanos y el único producto de MSC para la ataxia que ha llegado a un ensayo controlado con placebo.

La revisión plantea tres ideas principales. El beneficio propuesto de las MSC es protector, y no se espera que las células sustituyan a las células de Purkinje perdidas. Los autores defienden que las células de donante son preferibles a las del propio paciente, basándose en un hallazgo de laboratorio sobre las MSC de pacientes con ataxia. También afirman que la evidencia en humanos todavía es escasa. La mayoría de los estudios en animales revisados son de los propios autores. Los resultados clínicos más positivos que citan proceden de una presentación de una empresa en un congreso y de inscripciones en registros de ensayos, y no se cita ningún artículo revisado por pares sobre ellos.

Objetivo:

Valorar la evidencia preclínica y clínica sobre la terapia con MSC en las distintas causas de ataxia cerebelosa, exponer un mecanismo común y proponer un plan para futuros ensayos.

Métodos:

Los autores hicieron búsquedas en PubMed/MEDLINE, Embase y la Cochrane Library de 2000 a 2026, combinando términos sobre MSC con «cerebellar ataxia», «spinocerebellar ataxia», «Purkinje cell» y «stem cell therapy». No se indica el número de registros revisados ni se hace una valoración de la calidad ni un análisis combinado, por lo que, a pesar de la palabra «sistemática» en los métodos, se trata de una revisión narrativa. Los autores reconocen que no se incluyeron los modelos animales de ataxia inmunomediada (como la anti-GAD65) ni de ataxia de Friedreich.

Resultados:

Tres modelos de ratón (todos preclínicos):

• En el modelo inflamatorio se inyectó LPS en el cerebelo. Las MSC humanas de donante administradas tres días después mejoraron el rendimiento en el rotarod durante cuatro semanas. La pérdida de células de Purkinje fue de alrededor del 15 % en lugar de alrededor del 40 %, el TNF-alfa y la IL-1 beta disminuyeron y el factor derivado de las MSC TSG-6 aproximadamente se duplicó.
• En el modelo tóxico/del desarrollo se administró a ratones recién nacidos el quimioterápico citarabina. Las MSC administradas a ratones adultos con déficits ya establecidos mejoraron las puntuaciones en el rotarod y en campo abierto durante 12 semanas. El BDNF y el GDNF aumentaron entre 1,1 y 2,4 veces en el propio cerebelo del huésped, lo que los autores llaman «reprogramación del tejido del huésped».
• En el modelo genético (ratones transgénicos SCA2), las MSC se empezaron a administrar solo después de la aparición de los síntomas, y el deterioro en el rotarod se ralentizó hasta las 50 semanas de edad. La revisión afirma que los ratones tratados conservaron alrededor del 70 % de la función inicial frente al 35 % a 40 % de los controles. El artículo original, que hemos resumido por separado, recoge tiempos en el rotarod de 311 segundos (tratados) y 206 segundos (no tratados) a las 50 semanas, partiendo de 345 segundos. La dirección es la misma, pero los porcentajes de la revisión no coinciden exactamente con la fuente.

Células del paciente frente a células de donante: Un estudio de 2020 del mismo grupo encontró que las MSC obtenidas de personas con ataxia cerebelosa secretaban mucho menos FSTL1, TGFB1, IGFBP3 y GAS6 que las MSC de donantes sanos de edad parecida, aunque superaban las pruebas de identidad habituales. Los autores lo usan para defender las células alogénicas (de donante) y las pruebas de potencia de cada lote. Su explicación, cambios epigenéticos debidos a la inflamación crónica, se presenta como probable y no se ha demostrado.

Evidencia en humanos:

• Un caso clínico (Ko 2021) describe a un hombre de 60 años con ataxia esporádica de inicio en la edad adulta que recibió MSC de médula ósea de donante por vía intratecal, 3 × 10⁷ células por infusión, en tres ciclos con cuatro meses de intervalo. La SARA pasó de 14 a 10 a los seis meses y era de 12 a los doce meses. El único hallazgo adverso fue un aumento leve y pasajero de los leucocitos en el LCR que desapareció en 7 días. Los autores afirman que no se puede descartar un efecto placebo, una fluctuación natural ni un sesgo del observador.
• Stemchymal es un producto alogénico de MSC de tejido adiposo que se administra por vía intravenosa. Según la revisión, un ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en Taiwán (NCT02540655) administró tres infusiones en 12 meses a pacientes con SCA3 y una SARA de 9 o más, y describió una estabilización en la SARA y en la SARA funcional, con una mejora de alrededor de 1,3 puntos en la SARA funcional a los 12 meses. La SCA3 sin tratar suele empeorar entre 1,4 y 1,6 puntos de SARA al año. Un estudio japonés de fase II en SCA3 y SCA6 se describe como coherente con ello, y hay un ensayo estadounidense de fase IIb registrado (NCT06397274). Estos resultados se citan a partir de una presentación en un congreso de abril de 2025. No se cita ninguna publicación en revista.
• Los estudios abiertos anteriores son Tsai 2017 (seis pacientes con SCA3 y un paciente con AMS-C, una dosis intravenosa de MSC de tejido adiposo, bien tolerada durante 12 meses) y Jin 2013 (16 pacientes con SCA confirmada genéticamente, MSC de cordón umbilical, mejora en la ICARS y en la escala de equilibrio de Berg).
• Dos metaanálisis llegaron a conclusiones prudentes. Bhartiya 2023 combinó 3 estudios con 47 pacientes y encontró una tendencia no significativa hacia la mejora. Appelt 2021 no encontró ninguna mejora funcional estadísticamente significativa.
• Ningún estudio ha descrito un efecto adverso grave relacionado con las MSC, formación de tejido ectópico ni tumores.

Otras terapias celulares: En principio, las células madre neurales podrían sustituir neuronas, pero conllevan más riesgos de fabricación, inmunitarios y de tumores. El trasplante de células madre sanguíneas en la ataxia-telangiectasia repara el sistema inmunitario, pero no frena el deterioro neurológico. Para la ataxia de Friedreich, los autores consideran más lógico el uso de células madre sanguíneas con el gen corregido, ya que las MSC no compensan la falta de frataxina.

Conclusiones:

Los autores concluyen que las MSC actúan sobre un daño posterior común (la inflamación y la pérdida del apoyo de los factores de crecimiento) y que el campo debe pasar a ensayos controlados con placebo. Enumeran los siguientes problemas pendientes:

• Las infusiones intratecales repetidas de células de donante conllevan un riesgo teórico de sensibilizar el sistema inmunitario. Los autores quieren que se vigilen los anticuerpos específicos contra el donante más allá de 12 meses.
• El origen de las células influye en el producto. Las MSC de médula ósea, de tejido adiposo y de cordón umbilical secretan mezclas distintas, y los donantes difieren entre sí.
• La dosis, el intervalo y la vía no están definidos para la ataxia. Se dice que la vía intratecal lleva más células a la parte posterior del cerebro que la intravenosa, pero no existe una comparación directa.
• Las MSC inyectadas sobreviven poco tiempo. Pueden detectarse durante 1 a 4 semanas y han desaparecido en gran parte a las 4 a 8 semanas.
• No hay datos de seguridad más allá de 12 meses en la ataxia.

Proponen un ensayo de fase I/IIa con 20 a 30 pacientes (SARA de 8 a 20, 12 meses) y un ensayo de fase III con 80 a 120 pacientes por grupo durante 18 meses, con potencia para detectar una diferencia de 2,4 puntos en la SARA.

El artículo contiene una incoherencia. La conclusión dice que la evidencia clínica «se limita actualmente a un único caso clínico sin control», mientras que el mismo párrafo califica los resultados de Stemchymal como la evidencia controlada más sólida disponible.

Información de contexto:

La ataxia cerebelosa afecta a unas 26 de cada 100.000 personas e incluye más de 50 subtipos de ataxia espinocerebelosa. El mecanismo que describe la revisión es la señalización química. Las MSC liberan prostaglandina E2 y TSG-6, que hacen pasar la microglía (las células inmunitarias del cerebro) de un estado de ataque a uno de calma, y factores de crecimiento (BDNF, GDNF, IGF-1) que apoyan a las células de Purkinje y a las células granulares. La conversión de MSC en neuronas se produce en proporciones insignificantes. Como las células desaparecen en pocas semanas, los autores proponen un modelo de «golpe y retirada» en el que una exposición breve desencadena cambios protectores más duraderos en el tejido del huésped. Este modelo sigue siendo una hipótesis.