Mantenimiento de los efectos sinérgicos de la terapia combinada con células de sangre de cordón y eritropoyetina tras una infusión adicional de sangre de cordón en niños con parálisis cerebral: estudio de extensión abierto de 1 año de un ensayo aleatorizado controlado con placebo: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Las familias preguntan a menudo si una segunda infusión suma algo a la primera. Este estudio coreano es uno de los muy pocos con datos sobre esa pregunta. A todos los niños que habían terminado un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de sangre de cordón umbilical (UCB) alogénica, con o sin eritropoyetina (EPO), se les ofreció una infusión adicional abierta de sangre de cordón 15 meses después del primer tratamiento, y se les siguió durante otro año. Así se pueden comparar los niños que recibieron sangre de cordón dos veces con los que la recibieron una vez.

Los autores califican su propio resultado de «decepcionante». Las mejoras del año de extensión fueron mucho menores que las del primer año del ensayo (1,55 frente a 5,75 puntos de la GMFM-66; 1,97 frente a 5,69 en los niños que recibieron solo sangre de cordón las dos veces), y una segunda dosis no dio resultados significativamente mejores que una sola. Como todos los niños recibieron tratamiento en la extensión, no hubo grupo de comparación sin tratar. Los datos sí indican que la edad y la dosis de células influyen en la respuesta, y que la sangre de cordón combinada con EPO puede tener una ventaja duradera en los niños más afectados.

Objetivo:

Averiguar si el efecto combinado de la sangre de cordón y la EPO observado en el ensayo original se mantiene durante dos años, y si una infusión adicional aporta un beneficio extra.

Métodos:

El estudio fue una extensión abierta de 1 año de un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el CHA Bundang Medical Center (Corea del Sur) (NCT03130816).

Los grupos originales eran (A) UCB más EPO, (B) UCB más placebo de EPO, (C) placebo de UCB más EPO y (D) doble placebo. Estas etiquetas se mantuvieron para el análisis, y la asignación siguió oculta hasta que el último niño recibió la segunda infusión.

Se invitó a todos los niños del primer ensayo. Debía haber disponible una unidad alogénica compatible en grupo sanguíneo con al menos 2 × 10⁷ células nucleadas totales (TNC) por kg y compatibilidad en 3 o más de 6 loci HLA. Entre las exclusiones estaban la neumonía por aspiración, las enfermedades genéticas, la coagulopatía, la epilepsia refractaria, la hipertensión, la insuficiencia hepática o renal y el cáncer.

Tratamiento: En el mes 15 (T15), todos los niños recibieron una infusión intravenosa de sangre de cordón alogénica del banco de sangre de cordón CHA, lavada justo antes de usarla para eliminar el crioprotector, con clorfenamina una hora antes. Se administró ciclosporina oral, 7 mg/kg dos veces al día, durante 10 días, desde 2 días antes hasta 7 días después de la infusión. Esta vez no se administró EPO. Todos los niños continuaron con la rehabilitación.

La GMFM-66, la Gross Motor Performance Measure (GMPM) y las Bayley Scales of Infant Development II (BSID-II) se puntuaron en T15 y 3, 6 y 12 meses después (T18, T21, T27). Los subgrupos se definieron por la gravedad (GMFCS I a III frente a IV a V) y por una dosis superior o inferior a la mediana.

Resultados:

De los 88 niños que terminaron el primer ensayo, 76 entraron en la extensión y se analizaron 69 (16, 19, 16 y 18 en los grupos A a D). Siete dejaron de acudir. La edad media fue de 4,29 años (de 1,9 a 7,5), y 41 de los 69 estaban en el nivel IV o V de la GMFCS. El grupo D tenía significativamente más niños gravemente afectados (16 de 18, p = 0,045). La dosis media fue de 4,4 × 10⁷ TNC por kg, más baja que en el primer ensayo (4,8 a 5,0 × 10⁷).

Seguridad:

• Cuatro acontecimientos adversos en dos niños se consideraron posiblemente relacionados. Un niño tuvo tos y náuseas durante la infusión, que cedieron en pocos minutos tras un antihistamínico. Otro, que acababa de pasar una infección respiratoria, presentó fiebre y bronconeumonía al día siguiente y se recuperó con cuatro días de antibióticos.
• Se produjeron once acontecimientos adversos graves en cinco niños, todos un mes o más después del tratamiento y todos considerados poco probablemente relacionados. Las crisis epilépticas fueron lo más frecuente (seis episodios en cuatro niños, tres de ellos febriles). Un niño tuvo su primera crisis, y su EEG previo a la infusión ya mostraba un patrón de crisis parciales.

Puntuaciones motoras: El conjunto de los niños mejoró en todas las escalas durante el año de extensión. Sin embargo, la mejora de la GMFM-66 de T15 a T27 fue de 1,55 puntos, frente a 5,75 puntos durante el primer año del ensayo (p inferior a 0,05). El grupo B recibió solo sangre de cordón las dos veces y mejoró 5,69 puntos la primera vez y 1,97 la segunda. Los grupos C y D, que recibían sangre de cordón por primera vez pero ya tenían más de 4 años, mejoraron solo 1,22 y 1,05 puntos.

Los niños que recibieron sangre de cordón dos veces (grupos A y B) tendieron a mejorar más en la GMFM-66 que los que la recibieron una vez (C y D), pero la diferencia no fue significativa, y no se encontraron diferencias entre los cuatro grupos a los 3, 6 ni 12 meses.

Entre los 41 niños de GMFCS IV o V, el grupo A (UCB más EPO y después UCB de nuevo) mejoró significativamente más en la GMPM que el grupo D, medido desde el primer inicio hasta T27 (p inferior a 0,05). El grupo A tenía solo 8 niños en este subgrupo.

Dosis: Los niños que recibieron al menos 4,4 × 10⁷ TNC por kg (n = 35) mejoraron más que los que recibieron menos (n = 34) en la GMFM-66 y en la escala motora de la BSID-II a los 6 y 12 meses, y en la escala mental de la BSID-II en todo momento (p inferior a 0,05). La dosis se correlacionó con el cambio de la puntuación mental a lo largo del año (r = 0,536).

Conclusiones:

Los autores concluyen que combinar la sangre de cordón con EPO puede ser más eficaz, que la ventaja puede durar dos años en los niños con afectación grave y que un mayor número de células da mejores resultados. En contra de su hipótesis, la repetición de la dosis no produjo un beneficio acumulado significativo. Creen que el intervalo de 15 meses fue demasiado largo, y señalan que otros estudios de dosis repetidas usaron intervalos de días a semanas.

Explican la débil respuesta del segundo año sobre todo por la edad. Los niños del nivel V de la GMFCS alcanzan el 90 % de su capacidad motora esperada hacia los 2 años y 5 meses, y los del nivel IV hacia los 3 años y 2 meses. La media de esta cohorte era de 4,3 años.

Los autores señalan varias limitaciones. La extensión no tenía grupo de control sin tratar, por lo que la mejora no se puede separar con claridad del desarrollo normal. Los grupos eran desiguales en la función inicial. La BSID-II tenía un efecto techo (cuatro niños alcanzaron la puntuación mental máxima). La afirmación del resumen de que la terapia combinada es «más eficaz» se basa en la comparación de la GMPM en el subgrupo grave. El análisis de todo el grupo no encontró diferencias entre grupos.

Información de contexto:

La eritropoyetina tiene efectos neuroprotectores en modelos de laboratorio. En ratones recién nacidos con lesión cerebral por falta de oxígeno, las células de sangre de cordón y la EPO juntas redujeron la muerte celular más que cada una por separado. El ensayo original administró 500 UI/kg por vía intravenosa dos horas antes de la sangre de cordón y después cinco dosis por vía subcutánea a intervalos de tres días.

En este protocolo, la sangre de cordón de un donante no emparentado, parcialmente compatible en HLA, se administra junto con un ciclo de 10 días de ciclosporina, un inmunosupresor. Los autores consideran la pauta segura en conjunto, pero relacionan el único caso de neumonía con la reducción de la función inmunitaria por la ciclosporina en un niño que acababa de recuperarse de un resfriado.