Seguridad y eficacia a largo plazo de la terapia celular sistémica DT-DEC01 en pacientes no deambulantes con distrofia muscular de Duchenne: evaluación clínica a 24 meses

Puntos principales y hallazgos:

Este artículo presenta a tres niños no deambulantes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) en Polonia que recibieron cada uno una dosis de DT-DEC01, un producto personalizado elaborado fusionando las células musculares del propio niño con células musculares de un familiar sano. Las células se infundieron en el hueso bajo anestesia general. No se registraron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento durante 12 a 24 meses, y los autores comunican mejoras en la función del brazo, la fuerza de agarre, las pruebas respiratorias y la ecografía cardiaca.

Lo incluimos porque es uno de los pocos informes clínicos recientes de una terapia basada en mioblastos en la DMD, y las familias se encontrarán con él. Los resultados exigen mucha cautela. El estudio tuvo tres pacientes, ningún grupo de control y ningún enmascaramiento. Lo financió la empresa propietaria del producto, y todos los autores son accionistas, empleados o recibieron un pago por su trabajo en el estudio. El artículo no indica ningún número de registro del ensayo. Una revisión independiente publicada dos meses antes (Łoboda y Dulak, también resumida en este sitio) señala este enfoque como científicamente infundado. Tanto el tipo de célula como la vía difieren de todo lo que se usa en nuestra clínica.

Objetivo:

Evaluar la seguridad y la eficacia exploratoria de una única dosis sistémica intraósea de DT-DEC01 en pacientes no deambulantes con DMD durante hasta 24 meses.

Métodos:

Fue un estudio piloto abierto, de un solo centro, en Poznań, aprobado por el comité local de bioética (aprobación 46/2019). En el apartado “Clinical Trial Number” el artículo indica “Not applicable”.

Los requisitos de elegibilidad eran una edad de 5 a 18 años, DMD confirmada genéticamente y evidencia de deterioro motor progresivo. El tratamiento inmunosupresor actual o la participación reciente en otro estudio con fármacos llevaban a la exclusión. Los tres niños incluidos fueron:

• Paciente 1: 15 años, deleción de los exones 48 a 50, dosis de 2 millones de células por kg
• Paciente 2: 11 años, deleción del exón 52, dosis de 4 millones de células por kg
• Paciente 3: 16 años, mutación sin sentido, dosis de 6 millones de células por kg

El artículo no dice si los niños tomaban corticosteroides o medicación cardiaca, ni si estos cambiaron durante el seguimiento.

Para elaborar el producto se tomaron biopsias musculares del niño y de un donante sano emparentado, que se evaluó mediante historia clínica y análisis de sangre de infecciones. Se cultivaron mioblastos de cada uno, se fusionaron en el laboratorio con polietilenglicol, se clasificaron mediante citometría de flujo para seleccionar las células quiméricas fusionadas “que expresan distrofina” y se expandieron en condiciones de GMP. Cada lote se elaboró para un solo paciente.

Cada niño recibió una única infusión en el hueso bajo anestesia general. No se administró inmunosupresión.

Los acontecimientos adversos y los anticuerpos anti-HLA específicos del donante se evaluaron a 1, 3, 6, 12, 18 y 24 meses. Las medidas exploratorias en las mismas visitas fueron el Performance of Upper Limb (PUL 2.0), la fuerza de agarre, la duración del potencial de unidad motora en la electromiografía (EMG), la ecocardiografía (fracción de eyección y fracción de acortamiento), la espirometría y los movimientos diarios del brazo contados con una pulsera de actividad de consumo.

Resultados:

Los pacientes 1 y 2 completaron 24 meses de seguimiento. El paciente 3 completó 12 meses.

Seguridad: No se registraron acontecimientos adversos ni acontecimientos adversos graves relacionados con el estudio, y ninguno de los tres niños desarrolló anticuerpos específicos del donante. El artículo no enumera los acontecimientos adversos considerados no relacionados con el tratamiento, y no describe si hubo complicaciones de las biopsias musculares o de la anestesia.

Paciente 1: El PUL total aumentó un 25% a los 18 meses y después se situó un 5% por encima del valor inicial a los 24 meses. La fuerza de agarre aumentó un 22% (derecha) y un 26% (izquierda) a los 6 meses, y después se situó un 6% y un 3% por encima del valor inicial a los 24 meses. La fracción de eyección subió un 6% y la fracción de acortamiento un 12% a los 18 meses. La capacidad vital forzada (CVF) aumentó un 28% a los 12 meses y un 17% a los 24 meses, y la CVF en porcentaje de la prevista pasó del 70% al 90%. Los movimientos diarios del brazo aumentaron un 185% a los 12 meses y volvieron al valor inicial a los 24 meses.

Paciente 2: El PUL total aumentó un 15% a los 12 meses y un 5% a los 18 meses. El agarre izquierdo aumentó un 22% a los 24 meses. La fracción de eyección subió un 11% y la fracción de acortamiento un 17% a los 12 meses. La CVF aumentó un 71% a los 18 meses y un 59% a los 24 meses, y la CVF en porcentaje de la prevista pasó del 38% al 48%. Los movimientos diarios del brazo registrados aumentaron un 1.150% a los 24 meses.

Paciente 3: El PUL total aumentó un 12% al principio y un 6% a los 12 meses. El agarre izquierdo aumentó un 34% a los 12 meses. La fracción de eyección subió un 7% a los 12 meses. La prueba respiratoria basal se consideró poco fiable, por lo que se usó como valor inicial el resultado de 1 mes después del tratamiento. La CVF en porcentaje de la prevista fue entonces del 56% al mes y del 51% a los 12 meses. Los recuentos de movimientos del brazo se mantuvieron cerca del valor inicial.

En la EMG, la duración del potencial de unidad motora aumentó en todos los músculos examinados, hasta un 402% en un músculo en una visita, con amplias oscilaciones de una visita a otra.

Los autores describen correlaciones “de moderadas a fuertes” entre los cambios en la fuerza de agarre, el PUL y la EMG (r de 0,549 a 0,780). Ninguna fue estadísticamente significativa (p de 0,068 a 0,259).

Conclusiones:

Los autores concluyen que DT-DEC01 mostró un perfil de seguridad favorable a largo plazo y beneficios funcionales sostenidos, y que tiene potencial como terapia universal, independiente de la mutación. Reconocen el tamaño reducido de la muestra y piden ensayos de fase II más grandes con ampliación de dosis, análisis de biomarcadores y un seguimiento más largo.

Información de contexto:

Varias características del estudio limitan lo que puede concluirse de él.

• Los tres niños recibieron cada uno una dosis diferente y no hubo grupo de comparación. Las pruebas que dependen del esfuerzo, como la espirometría, el agarre y el PUL, varían con el crecimiento, la práctica y la motivación. Un niño que crece de 11 a 13 años aumentará su volumen pulmonar absoluto solo por el crecimiento. Todos los implicados sabían que se había administrado el tratamiento.
• La mayoría de las mejoras alcanzaron un máximo y después retrocedieron. En el paciente 1, el PUL, el agarre y los movimientos del brazo estaban de nuevo cerca del valor inicial a los 24 meses. Las cifras citadas con más énfasis suelen proceder de la mejor visita individual y no de la última.
• Algunas cifras son incoherentes dentro del artículo. La discusión cita aumentos de la fracción de eyección “de hasta un 18%” y un aumento del PUL “de hasta un 25% a los 12 meses”. La sección de resultados comunica un aumento máximo de la fracción de eyección del 11%, y el aumento del 25% del PUL a los 18 meses. Este resumen sigue la sección de resultados.
• La comparación con deramiocel está desactualizada. El artículo describe que deramiocel ha mostrado una eficacia insuficiente. Se publicó antes de que el ensayo HOPE-3, de 106 pacientes y controlado con placebo, comunicara un resultado principal positivo. En cualquier caso, tres pacientes abiertos no pueden compararse directamente con un grupo de un ensayo enmascarado.
• Los conflictos de intereses son extensos. El estudio fue financiado por Dystrogen Therapeutics. El primer autor es su director médico, accionista e inventor de la solicitud de patente. Otro autor es su director ejecutivo y accionista. Dos son empleados, y los cinco restantes recibieron honorarios por su trabajo en el estudio.
• La base biológica es discutida. Los revisores independientes señalan que se ha demostrado repetidamente que los mioblastos no pasan del torrente sanguíneo al músculo. El artículo no midió distrofina en el músculo de los pacientes, por lo que no puede demostrar que las células llegaran al músculo ni que allí produjeran distrofina.

Los autores sugieren que los efectos podrían deberse a mecanismos distintos de la sustitución muscular, como la transferencia de mitocondrias sanas, la señalización paracrina o la modulación inmunitaria. Siguen siendo hipótesis. El informe describe una serie temprana, sin control, realizada por la empresa, y haría falta un ensayo aleatorizado antes de poder confiar en cualquiera de los beneficios comunicados.