Infusión de células estromales mesenquimales de tejido de cordón umbilical humano en niños con trastorno del espectro autista: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Es un pequeño estudio de seguridad de fase I de la Universidad de Duke. Doce niños con trastorno del espectro autista recibieron una, dos o tres infusiones intravenosas de células estromales mesenquimales cultivadas a partir de tejido de cordón umbilical donado (hCT-MSC). Los autores solo cuentan otros dos informes publicados sobre MSC de tejido de cordón en el autismo.

El estudio responde a una pregunta limitada. Muestra que el producto se puede fabricar según las normas GMP y que las infusiones en niños pequeños con autismo son tolerables desde el punto de vista médico. No se diseñó para mostrar si las células funcionan. La mitad de los niños mejoraron en dos de tres medidas de autismo, pero no hubo grupo de control y los autores dicen con claridad que, por el efecto placebo en los ensayos de autismo, las mejorías no se pueden atribuir al tratamiento. Cinco de los nueve niños sin anticuerpos anti-HLA al inicio los desarrollaron después del tratamiento, sin síntomas.

Objetivo:

Probar la seguridad y la viabilidad de infusiones intravenosas de hCT-MSC alogénicas de terceros en niños con autismo, y reunir datos descriptivos sobre los síntomas de autismo para planificar un ensayo aleatorizado posterior.

Métodos:

Fue un ensayo abierto de fase I con escalada de dosis en la Universidad de Duke, realizado con la IND 17313 de la FDA y registrado como NCT03099239.

Podían participar niños de 2 a 11 años con diagnóstico de autismo según el DSM-5, apoyado en el ADOS-2. No podían participar los niños con una afección psiquiátrica coexistente (salvo TDAH), un síndrome genético, antecedentes de enfermedad autoinmunitaria o de tratamiento inmunosupresor, una unidad autóloga de sangre de cordón válida disponible o cualquier terapia celular previa. También se exigían pruebas genéticas que no indicaran una causa del autismo, una prueba de X frágil normal, función orgánica normal y un cribado inmunitario normal según la historia clínica y el recuento absoluto de linfocitos.

En 2017 se incluyeron doce niños, nueve niños y tres niñas, con una mediana de edad de 6,4 años (rango de 4 a 9). La mediana del CI no verbal fue de 38,5 (rango de 22 a 91).

Las células procedían de tejido de cordón donado al Carolinas Cord Blood Bank, expandido hasta el pase 2 según las normas GMP y criopreservado en DMSO al 10%. Se usaron tres lotes de tres donantes, y cada niño recibió células de un solo lote. Cada dosis fue de 2 × 10⁶ células por kilogramo, administrada por una vía intravenosa periférica en 30 a 60 minutos, después de una premedicación con difenhidramina y metilprednisolona. La cohorte 1 (tres niños) recibió una infusión, la cohorte 2 (tres) dos y la cohorte 3 (seis) tres, con dos meses de intervalo, 27 dosis en total.

La seguridad se evaluó mediante exploración física, análisis de sangre, perfiles inmunitarios y anticuerpos anti-HLA al inicio y a los seis meses, con cuestionarios hasta 12 meses después de la última dosis. Las medidas de autismo fueron la subescala de Socialización de las Vineland-3 (mejoría definida como un aumento de 3 puntos o más), el PDDBI Autism Composite (un descenso de al menos 5 puntos) y la CGI-Improvement valorada por el clínico a los seis meses, todas analizadas de forma descriptiva.

Resultados:

Los 12 niños recibieron las dosis previstas. Hubo dos acontecimientos adversos relacionados con el producto. Un niño de la cohorte 2 tuvo una reacción de hipersensibilidad con hipotensión leve durante la segunda infusión, en una ocasión en la que los padres habían pedido que no se le diera difenhidramina; se detuvo la infusión, se le administraron líquidos y más metilprednisolona, y el niño se recuperó por completo. Un niño de la cohorte 3 tuvo una hipotensión moderada (mínima de 78/30) después de la tercera infusión, que se resolvió con líquidos intravenosos. Los autores creen que ambas fueron con mayor probabilidad reacciones al DMSO.

Se registraron otros 66 acontecimientos adversos no graves, todos leves y ninguno atribuido al producto, en 11 de los 12 niños. El más frecuente fue la agitación durante la colocación de la vía y la infusión, que se resolvió el mismo día en todos los casos. Se notificaron veintidós acontecimientos psiquiátricos o conductuales en siete niños: agresividad (2), agitación (5), ansiedad (3), conducta desafiante (2), depresión (1), labilidad emocional (1), insomnio (3), autolesión intencionada (1) y estereotipias (4). Tres niños sumaron 17 de esos 22. Los acontecimientos por niño aumentaron con el número de dosis (medianas de 2, 5 y 7,5 en las cohortes 1, 2 y 3), pero la tendencia no alcanzó significación (p = 0,05). No hubo acontecimientos adversos graves, ni enfermedad de injerto contra huésped, ni cambios preocupantes en los análisis de sangre.

Tres niños ya tenían anticuerpos anti-HLA de clase I al inicio. De los nueve que no los tenían, cinco desarrollaron anticuerpos de título bajo a los seis meses, que persistieron más allá de los 12 meses. Los tres con anticuerpos de amplio espectro habían recibido el mismo lote, y los cuatro niños al menos haploidénticos con su donante desarrollaron anticuerpos, frente a uno de los ocho con menor compatibilidad. Ninguno tuvo efecto clínico.

En las medidas de autismo, 6 de 12 niños mejoraron en al menos dos de las tres (cuatro en las tres, dos en dos). De esos seis, dos habían recibido una dosis, dos habían recibido dos y dos habían recibido tres, así que el número de dosis no se relacionó con la mejoría. Diez de 12 mejoraron en al menos una medida. En la CGI-I, un niño se valoró como “mucho mejor”, ocho como “mínimamente mejor” y tres como “sin cambios”.

Conclusiones:

Los autores describen “resultados de seguridad favorables de un pequeño ensayo de fase I” y afirman que “se necesitan más ensayos para evaluar plenamente la seguridad y la eficacia de este enfoque”. Las infusiones fueron “seguras y bien toleradas” y “se describieron indicios de mejoría de los síntomas principales del TEA en el 50% de los participantes”. Con esta base, el centro abrió un ensayo de fase II aleatorizado y doble ciego (NCT04089579).

Las limitaciones son las que señalan los propios autores. “Como se trató de un ensayo abierto, y dado el conocido efecto placebo en los ensayos clínicos de TEA, no es seguro que estas mejorías estén relacionadas con el tratamiento.” La muestra “puede ser demasiado pequeña para detectar” una relación entre los anticuerpos, el número de dosis y el resultado. El resultado fue variable: algunos niños mejoraron de forma importante y otros no mejoraron en absoluto. Las dos reacciones a la infusión llevaron a los autores a insistir en que la terapia con MSC en niños se administre “en un entorno controlado, con una vía intravenosa segura, monitorización fisiológica y personal médico presente”.

Información de contexto:

El razonamiento de los autores es que la neuroinflamación, la activación de la microglía o la desregulación inmunitaria pueden causar síntomas en un subgrupo de niños con autismo, y que las MSC modulan esos procesos mediante señalización paracrina y no mediante injerto. En el laboratorio se demostró, antes del uso clínico, que su producto suprimía las respuestas de los linfocitos T y reducía la activación de la microglía.

De los dos informes anteriores que citan, uno administró células mononucleares de sangre de cordón con o sin MSC de tejido de cordón por vía intratecal, y el único efecto adverso relacionado con el tratamiento fue fiebre pasajera en cinco niños. El otro administró unos 36 millones de células por vía intravenosa cada 12 semanas a 20 niños, sin premedicación y con varios donantes por niño; el 20% de las dosis fue seguido de acontecimientos adversos leves o moderados. La agitación observada durante las infusiones y la falta de relación entre el número de dosis y la mejoría llevaron a los autores a planificar una única dosis más alta, en lugar de dosis repetidas, para su siguiente ensayo.