Efecto de la terapia con células madre sobre el perfil metabólico cerebral en la parálisis cerebral evaluado mediante espectroscopia por resonancia magnética en un ensayo clínico aleatorizado: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Este artículo es un informe adicional de uno de los pocos ensayos doble ciego, controlados con procedimiento simulado, de terapia celular intratecal en la parálisis cerebral. El ensayo de Teherán asignó al azar a 108 niños a una única inyección espinal de células madre mesenquimales de cordón umbilical (UC-MSC), una única inyección de células mononucleares de sangre de cordón umbilical (UCB-MNC) o un procedimiento simulado. El resultado secundario que se presenta aquí es si las células modificaron la química de la sustancia blanca del cerebro, medida mediante espectroscopia por resonancia magnética.

El resultado principal es negativo. Doce meses después de una inyección, ningún tipo de célula modificó ningún metabolito cerebral medido más que el procedimiento simulado. Las puntuaciones motoras aumentaron más en los grupos tratados, pero en esta muestra reducida la diferencia frente al procedimiento simulado no fue significativa. Los propios autores dicen que sus señales en subgrupos deben interpretarse con prudencia.

Objetivo:

Comprobar si una única inyección intratecal de UC-MSC o UCB-MNC modifica los metabolitos de la sustancia blanca periventricular de niños con parálisis cerebral espástica a los 12 meses. Como preguntas exploratorias se estudió si el sexo, el tipo de parálisis cerebral o la edad gestacional influyen en la respuesta, y si los cambios de los metabolitos acompañan a las mejoras motoras.

Métodos:

El estudio fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con procedimiento simulado en tres hospitales universitarios de Teherán y Bandar Abbas (Irán), de agosto de 2017 a diciembre de 2019 (IRCT201706176907N13, NCT03795974). La variable principal fue el cambio en la GMFM-66 a los 12 meses, y la espectroscopia era una variable secundaria definida de antemano.

Podían participar niños de 4 a 14 años con parálisis cerebral de nivel II a V de la GMFCS y lesiones de la sustancia blanca en la resonancia magnética, como la leucomalacia periventricular. Los criterios de exclusión fueron:

• Parálisis cerebral no espástica (atáxica, atetósica o mixta)
• Otras afecciones neurológicas, como epilepsia no tratada, o infección congénita
• Anemia grave, trastorno de la coagulación, cáncer, insuficiencia renal o hepática
• Cualquier infusión de células previa

Ambos productos celulares eran alogénicos y procedían de madres sanas tras un parto vaginal a término sin complicaciones, con la sangre de la donante analizada para VIH, hepatitis B y C y citomegalovirus. Las UC-MSC de gelatina de Wharton se cultivaron, se comprobaron su esterilidad, endotoxinas, micoplasma, alteraciones cromosómicas y marcadores de superficie, y se administraron en una dosis fija de 20 × 10⁶ células. Las UCB-MNC del banco de sangre de cordón Royan eran compatibles en HLA, se descongelaron, se lavaron y se administraron a 5 × 10⁶ células por kg. No se usó inmunosupresión.

La inyección se administró con sedación, con el niño tumbado de lado, mediante una punción lumbar en L3-L4 o L4-L5. Se extrajeron dos mililitros de líquido cefalorraquídeo, de los que se guardó 1 ml para su análisis. Después se inyectaron lentamente 2 ml de suspensión celular durante 2 minutos y se devolvió el 1 ml de líquido restante. El grupo simulado recibió un pinchazo en la parte baja de la espalda con una aguja de aspecto parecido. Todos los niños permanecieron en observación en el hospital durante 24 horas, tumbados con la cabeza 10 grados más baja. Los tres grupos recibieron rehabilitación basada en el método Bobath, 75 minutos tres veces por semana.

Mediciones: La espectroscopia de la sustancia blanca periventricular se hizo en un equipo de 1,5 T antes de la intervención y 12 meses después. Los metabolitos fueron el N-acetilaspartato (NAA, salud neuronal), la colina (Cho, recambio de membranas), la creatina (Cr, metabolismo energético), el mioinositol (mI, actividad glial) y los cocientes NAA/Cho y NAA/Cr. Neurólogos pediátricos que desconocían el grupo asignado puntuaron la GMFM-66 al mes y a los 3, 6 y 12 meses.

Resultados:

Alrededor de un tercio de las exploraciones no se pudo utilizar. De los 108 niños aleatorizados, se excluyó a 35 por espectros de mala calidad, y quedaron 73 (UCB-MNC 27, UC-MSC 26, simulado 20). Las edades medias fueron de 7,2 a 8,6 años, y entre el 77 % y el 85 % de cada grupo tenía cuadriplejía. El grupo simulado tenía muchos más niños nacidos a término (65 %, frente al 22 % y el 27 %, p = 0,005).

El análisis de la espectroscopia no mostró ningún efecto del tratamiento. El NAA, la Cho y la Cr aumentaron significativamente a lo largo del año en todos los niños, con independencia del grupo, lo que los autores atribuyen a la maduración cerebral normal. No hubo una interacción significativa entre tiempo y tratamiento para ningún metabolito ni cociente, ni diferencias entre grupos al inicio ni a los 12 meses.

Los análisis exploratorios por subgrupos, ajustados por los valores iniciales y la edad, dieron lo siguiente:

• Los niños con diplejía que recibieron UC-MSC tenían un NAA/Cho más alto que con el procedimiento simulado (p = 0,02).
• Los niños prematuros que recibieron UC-MSC tenían una Cho más baja que con el procedimiento simulado (p = 0,009).
• Los niños nacidos a término que recibieron UCB-MNC tenían un mI más bajo que con el procedimiento simulado (p = 0,03).
• El sexo no supuso ninguna diferencia.

Estos resultados proceden de muchas comparaciones en subgrupos pequeños (solo 13 niños tenían diplejía).

Función motora: En estos 73 niños, la GMFM-66 aumentó significativamente desde el inicio hasta los 12 meses dentro de cada grupo tratado con células, mientras que el cambio en el grupo simulado no fue significativo. La mejora mediana a los 12 meses fue de 11 puntos con UC-MSC (RIC 4 a 15), 9 con UCB-MNC (RIC 3 a 17) y 6 con el procedimiento simulado (RIC 5 a 8). Entre grupos no se alcanzó la significación: p = 0,06 para UC-MSC frente al simulado y p = 0,44 para UCB-MNC frente al simulado. Los autores indican que la pérdida de 35 niños dejó la comparación sin potencia suficiente, y señalan que el conjunto completo de datos de 108 niños había mostrado un beneficio motor significativo con ambos tipos de células.

También se compararon los cambios de los metabolitos con las mejoras motoras. Un aumento del NAA/Cho se asoció con mayores mejoras de la GMFM-66 en el grupo de UC-MSC (p = 0,02), y un aumento del NAA/Cr con mayores mejoras en el grupo de UCB-MNC (p = 0,01). Un aumento de la colina se asoció con mejoras menores en el grupo de UCB-MNC (p = 0,03). En el grupo simulado no apareció ninguna de estas asociaciones.

Seguridad: Este artículo no presenta los acontecimientos adversos. Se trataron en las publicaciones anteriores del ensayo.

Conclusiones:

Una única inyección intratecal de UC-MSC o UCB-MNC no tuvo un efecto global significativo sobre los metabolitos de la sustancia blanca a los 12 meses. Los autores interpretan sus resultados exploratorios como un motivo para buscar «subgrupos que responden», por ejemplo niños con parálisis cerebral dipléjica frente a cuadripléjica, y para adaptar el tipo de célula al paciente. No los presentan como prueba de beneficio.

Las limitaciones que señalan son los grupos pequeños y la exclusión de 35 participantes, que redujo la potencia estadística tanto de las comparaciones de imagen como de las motoras. Solo hubo una exploración de seguimiento y solo se administró una inyección, lo que puede no bastar para modificar los metabolitos cerebrales. Proponen ensayos más grandes con inyecciones repetidas y un seguimiento más largo.

La tabla de datos iniciales muestra otro desequilibrio que los autores no mencionan. El grupo simulado partía de una GMFM-66 mediana mucho más baja (25, frente a 64 y 75), por lo que los tres grupos de esta muestra de 73 niños no estaban bien equilibrados.

Información de contexto:

Metabolitos: Un NAA bajo indica pérdida o disfunción neuronal. La colina aumenta cuando las membranas celulares se están degradando o reconstruyendo, como en la gliosis o la desmielinización. El mioinositol refleja la activación glial y se ha relacionado con una neuroinflamación persistente. Estudios anteriores han relacionado un cociente NAA/Cho más alto con mejores resultados en bebés prematuros y en niños con parálisis cerebral.

Informes de imagen anteriores del mismo ensayo encontraron una mejor integridad de la sustancia blanca en la imagen por tensor de difusión en el haz corticoespinal y la radiación talámica posterior tras ambos tipos de células, mientras que la resonancia magnética convencional no mostró cambios en las lesiones visibles ni en la atrofia.

Sobre la gravedad y la respuesta, los autores señalan que las revisiones y los ensayos recientes describen de forma constante mejores respuestas en niños con una afectación motora menos grave, más típica de la diplejía que de la cuadriplejía. Lo consideran biológicamente plausible, ya que cuanto más tejido nervioso sobrevive, mayor es la capacidad de recuperación.