Primera aplicación en humanos de vesículas extracelulares derivadas del cordón umbilical humano en la cirugía de liberación de la médula anclada: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

El artículo es el informe de un caso de una sola niña. Una niña de 2 años con espina bífida fue operada en Alemania para liberar una médula anclada y, durante la intervención, los cirujanos aplicaron directamente sobre su médula espinal vesículas extracelulares (VE) obtenidas de células estromales mesenquimales del cordón umbilical. Las VE no son células. Son pequeños paquetes envueltos en membrana que liberan las células y que, según se cree, transportan buena parte de la señal antiinflamatoria y anticicatricial que producen las células estromales mesenquimales.

El producto pudo aplicarse y no se produjo ningún acontecimiento adverso en seis meses. No se demostró ningún beneficio y la función de las piernas de la niña no cambió. Un solo caso sin comparación no permite establecer más, como repiten los autores. Incluimos el informe porque describe el primer uso en humanos de un producto derivado de células del cordón umbilical aplicado por vía intratecal en una niña con espina bífida. También aborda el anclaje y la cicatrización de la médula tras la reparación inicial, un problema al que muchas familias se enfrentan más adelante.

Objetivo:

Comprobar si es técnicamente factible aplicar VE derivadas de células madre mesenquimales del cordón umbilical (UC-MSC-EV) sobre la médula espinal durante la cirugía de liberación de la médula anclada, con la esperanza a más largo plazo de reducir la cicatrización dentro de la duramadre y el daño nervioso adicional.

Métodos:

El defecto abierto del tubo neural de la niña se diagnosticó antes del nacimiento. Se cerró mediante microcirugía el mismo día en que nació por cesárea en el Hospital Universitario de Leipzig, y a las 6 semanas de vida necesitó una válvula de derivación ventriculoperitoneal. Una resonancia magnética de rutina al año mostró tres problemas en la zona de la reparación: un tumor de inclusión dermoide en crecimiento dentro de la médula, una médula anclada y una cavidad de líquido (siringomielia) que se extendía por la médula lumbar y torácica. Su función motora no se había deteriorado y seguía en el nivel funcional L3. El equipo consideró alto el riesgo de deterioro futuro y recomendó la cirugía.

El tratamiento se administró fuera de un ensayo clínico, como “intento de curación individual” (uso en un único paciente identificado). Lo revisó el comité de revisión interno del Hospital Universitario de Salzburgo, y los padres dieron su consentimiento por escrito para la aplicación intratecal experimental.

Producto: las VE se fabricaron según las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) en la Universidad Médica Paracelsus de Salzburgo (Austria), que tiene licencia para producir MSC-EV para ensayos de fase 1 a 3.

• Origen: células madre mesenquimales del cordón umbilical de un único donante, almacenadas como bancos celulares maestro y de trabajo y analizadas según las normas de la Farmacopea Europea.
• Las células se cultivaron con un 5 % de lisado plaquetario humano combinado y sin sustancias de origen animal. En el momento de la recogida estaban en el pase 8, unas 17 duplicaciones de la población.
• Las VE se recogieron de medio sin suero tras 24 horas, se concentraron por filtración de flujo tangencial con un filtro de 100 kDa, se filtraron en condiciones estériles a 0,22 micrómetros y se conservaron a -80 °C en viales de 2 mL.
• El lote utilizado contenía 6,5 × 10¹⁰ partículas por mL, con un diámetro medio de 130,7 nm y 0,768 mg de proteína por mL. Presentaba los marcadores de VE esperados (CD9, CD63, CD81) y marcadores de células madre mesenquimales (CD29, CD44, CD49e, CD73), y fue negativo para HLA-ABC y HLA-DR. No se detectaron las citocinas IL-1 beta, IL-6, IL-8, IL-10 ni TNF-alfa. La endotoxina fue de 0,83 UI/mL. La actividad biológica se confirmó con un ensayo enzimático de CD73.

Intervención: la cirugía se realizó en decúbito prono con monitorización neurofisiológica continua. Los cirujanos encontraron un anclaje grave por tejido dermoide dentro del tubo neural y un lipoma adyacente unido al saco dural, y extirparon ambos. A continuación aplicaron las VE en estos pasos:

• se aplicó 1,0 mL de líquido con VE sobre la placoda abierta y en la cavidad de la siringomielia
• la placoda se cerró con suturas de 8-0
• se aplicaron 0,5 mL sobre la placoda suturada
• se colocaron 0,5 mL en el saco dural mientras se cerraba de forma estanca

El volumen intratecal total fue de 2,0 mL, aproximadamente 1,3 × 10¹¹ partículas según nuestro cálculo a partir de la concentración indicada.

Resultados:

• La monitorización no mostró empeoramiento durante la cirugía. Había respuestas motoras en todos los segmentos, incluido el esfínter, y la estimulación directa mostró raíces nerviosas motoras funcionales hasta S2.
• El posoperatorio transcurrió sin incidencias y la niña volvió a casa a los 7 días.
• La resonancia magnética del día 5 mostró una buena liberación de la médula, sin hinchazón medular y con una siringomielia más pequeña.
• No se produjo ningún acontecimiento adverso en los seis meses de seguimiento.
• La función motora no cambió y se mantuvo en el nivel L3. La exploración neuropediátrica a los seis meses observó una sensibilidad y una regulación de la temperatura ligeramente mejores en ambas piernas.

El resumen del artículo dice que el déficit neurológico “se mantuvo sin cambios”. La descripción del caso en el cuerpo del texto añade la ligera mejora sensitiva. Ambos coinciden en que el movimiento no mejoró.

Conclusiones:

Los autores concluyen que la aplicación directa de UC-MSC-EV durante la cirugía de la espina bífida es factible y debería probarse en modelos animales y en ensayos de fase I/II. Si aporta algún beneficio neurológico duradero “debe estudiarse a fondo en ensayos controlados aleatorizados”.

Los autores señalan varias limitaciones:

• No hubo grupo de control ni aleatorización. El buen resultado de la resonancia magnética y la función estable son lo que puede conseguir por sí sola una cirugía de liberación con éxito. Los autores escriben que es imposible sacar ninguna conclusión definitiva sobre el beneficio.
• Se desconoce la dosis adecuada. La cantidad se basó en trabajos experimentales anteriores y se administró una sola vez. No se sabe si una dosis mayor, o dosis repetidas por otra vía, serían mejores o más arriesgadas.
• Seis meses de seguimiento es demasiado poco. La cicatrización y el nuevo anclaje se desarrollan a lo largo de años, y no pueden descartarse efectos adversos tardíos.
• La respuesta puede variar. El donante, el número de pase y el método de aislamiento en la fabricación, y el estado inmunitario en el paciente, podrían cambiar el efecto. En esta niña no se observó ninguna reacción inmunitaria, pero sigue existiendo un riesgo teórico.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Información de contexto:

Anclaje medular: tras la reparación de la espina bífida, el tejido cicatricial puede fijar la médula a la duramadre. A medida que el niño crece, la médula se estira y puede perderse función. El artículo cita el seguimiento del ensayo MOMS, que mostró médula anclada sintomática que requería cirugía en hasta el 27 % de los niños operados antes del nacimiento y en el 15 % de los operados después del nacimiento; los quistes de inclusión en la placoda también fueron más frecuentes tras la reparación prenatal (11 % frente a 3 %). En una serie danesa, 45 de 166 pacientes necesitaron una liberación, sobre todo por deformidad progresiva de la columna (40 %), empeoramiento de la marcha (38 %) o empeoramiento de la función vesical o intestinal (32 %). La propia liberación conlleva un riesgo de alrededor del 15 % de nuevo anclaje por nueva cicatrización. Actualmente no existe ningún tratamiento que prevenga esta cicatrización, aparte de una técnica quirúrgica cuidadosa.

Fundamento de las VE: estudios de laboratorio y en animales citados por los autores muestran que las VE derivadas de células madre mesenquimales atenúan la inflamación y la cicatrización tras una lesión de la médula espinal y actúan sobre la microglía, las células inmunitarias del sistema nervioso. Las UC-MSC-EV del mismo grupo ya se habían usado una vez en una persona, en el oído interno durante una cirugía de implante coclear, con un perfil de seguridad satisfactorio.