Viabilidad y seguridad de la terapia celular para la reparación intraútero del mielomeningocele (ensayo CuRe): primer estudio en humanos, de fase 1 y un solo grupo: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

El ensayo CuRe es el primer ensayo publicado en humanos con células madre administradas antes del nacimiento para la espina bífida. Seis bebés no nacidos con mielomeningocele se sometieron a la operación estándar de reparación fetal abierta en la Universidad de California en Davis, con un añadido. Se colocó un parche con células madre mesenquimales vivas derivadas de la placenta (PMSC) directamente sobre la médula espinal expuesta antes de cerrarla. El informe recoge la seguridad solo hasta la estancia hospitalaria del recién nacido, y llega tras más de una década de estudios en ovejas del mismo grupo.

El parche pudo aplicarse en todos los casos, y ningún bebé tuvo problemas de la herida, fuga de líquido cefalorraquídeo, infección ni tumor al nacer. Todavía no se presentan resultados sobre la marcha ni la función vesical o intestinal, porque los autores se reservaron deliberadamente todas las observaciones motoras. El tratamiento se administró durante la cirugía fetal hacia la semana 25 del embarazo, por lo que los resultados no se aplican a infusiones de células administradas a un niño después del nacimiento.

Objetivo:

Comprobar si las PMSC sembradas sobre una lámina de matriz extracelular (PMSC-ECM) pueden aplicarse durante la reparación intraútero del mielomeningocele y si hacerlo perjudica la zona de la reparación o al recién nacido.

Métodos:

Fue un estudio de fase 1, de un solo centro, una sola dosis y un solo grupo, supervisado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (IND 24097), el California Institute for Regenerative Medicine y un comité independiente de supervisión de datos y seguridad (DSMB). Se registró como NCT04652908.

Los criterios de inclusión copiaron los del ensayo MOMS, el estudio de 2011 que estableció la cirugía fetal para esta enfermedad:

• Embarazo entre las semanas 19 y 26
• Mielomeningocele o mielosquisis con su borde superior entre T1 y S1
• Herniación del rombencéfalo confirmada en la resonancia magnética fetal
• Cariotipo normal
• Excluidos: embarazo gemelar o múltiple, una anomalía fetal no relacionada con el defecto de la columna, un motivo materno para no operar, afecciones que aumentan el riesgo de parto prematuro y limitaciones psicosociales

Células: las PMSC se cultivaron a partir del tejido de las vellosidades coriónicas de placentas donadas en la instalación de Buenas Prácticas de Fabricación de la universidad y después se congelaron. Setenta y dos horas antes de cada operación se descongeló un lote y se analizó su identidad, esterilidad y viabilidad. Las células se sembraron sobre un injerto dural comercial (Cook Biodesign) a 300.000 células por centímetro cuadrado, se incubaron durante 24 horas y se volvió a comprobar su esterilidad antes del uso. Las células son alogénicas (de un donante no emparentado).

Operación: las madres recibieron anestesia general con epidural, una incisión transversal baja en el abdomen y una abertura de 5 a 8 cm en el útero. La reparación neuroquirúrgica siguió la técnica de MOMS. El único cambio fue colocar el parche sobre la placoda neural con las células en contacto con la médula, cerrar después la duramadre por encima (o usar el propio parche como capa dural) y cerrar a continuación la piel fetal. Se hizo una ecografía semanal del feto hasta el parto.

La inclusión fue escalonada, y no se incluyó a ninguna madre nueva hasta que el bebé anterior había nacido y se había revisado. Las reglas de interrupción se fijaron frente a las tasas de eventos de MOMS. Una sola muerte materna o perinatal, dos fugas de líquido cefalorraquídeo o tres dehiscencias de la herida habrían obligado a una revisión del DSMB. Cada zona de reparación se fotografió y se examinó en las 24 horas siguientes al nacimiento. Se hizo una resonancia magnética con contraste en las dos semanas siguientes al nacimiento, o en cuanto el bebé estuvo estable, para buscar crecimiento anormal de tejido.

Resultados:

Los seis embarazos se incluyeron entre el 21 de junio de 2021 y el 5 de diciembre de 2022. Las madres tenían de 23 a 36 años y las seis eran blancas y no hispanas. Los niveles de la lesión fueron L1, L2/3, L3, L4, S1 y S1. Cinco fetos tenían mielomeningocele y uno mielosquisis. Todos tenían herniación del rombencéfalo y dos tenían pie zambo. La cirugía se hizo entre las 24 semanas y 5 días y las 25 semanas y 5 días.

El parche se aplicó en los seis. No hubo complicaciones técnicas, y ninguna madre ni ningún feto necesitó transfusión, reanimación ni parto de urgencia.

Los resultados al nacer fueron los siguientes:

• Los seis nacieron por cesárea con una mediana de 34 semanas y 5 días (rango de 33 semanas y 2 días a 36 semanas y 6 días). Los pesos al nacer fueron de 2.065 g a 3.565 g.
• Hubo rotura prematura de membranas pretérmino en 4 de los 6 embarazos. El artículo lo recoge en una tabla y no lo comenta en el texto. Con seis pacientes y sin grupo de control, no puede demostrarse ni descartarse una relación con el producto celular.
• Dos bebés nacieron antes de la semana 34. Uno necesitó intubación por dificultad respiratoria transitoria relacionada con la prematuridad. Ninguno se fue a casa con oxígeno.
• La estancia hospitalaria hasta el alta duró de 5 a 30 días. La mediana de edad gestacional corregida al alta fue de 37 semanas y 4 días.

Criterios principales de seguridad: los seis recién nacidos tenían una zona de reparación intacta y cicatrizada, sin fuga de líquido cefalorraquídeo, infección, separación de la piel ni tejido anormal en la exploración. La resonancia magnética posnatal mostró la reversión de la herniación del rombencéfalo en los seis y ningún signo de tumor. Ningún bebé necesitó una válvula de derivación ni otro procedimiento de drenaje de líquido antes del alta. No hubo muertes. Los autores no registraron ningún acontecimiento adverso relacionado con el producto celular, y señalan que a 1 de agosto de 2025 ningún niño había tenido una complicación de la herida atribuible a él.

No se presentan resultados sobre el movimiento de las piernas, la marcha ni la función vesical o intestinal. Los autores consideran de validez incierta las observaciones motoras tempranas tras el nacimiento y las dejaron fuera.

Conclusiones:

Los autores concluyen que el parche no interfirió con los beneficios conocidos de la cirugía fetal y no causó efectos adversos relacionados con las células. Sobre esa base, el DSMB y la FDA permitieron que el ensayo continuara como estudio de fase 1/2a con 35 pacientes, sin inclusión escalonada.

Las limitaciones que señalan son una muestra de seis y un informe limitado a los resultados al nacer. No hay grupo de control, y MOMS sirve de comparación histórica. Se seguirá a los niños a los 3, 6, 9, 12, 18, 24 y 30 meses y después cada año hasta los 6 años, con escalas motoras infantiles estándar (entre ellas las escalas de Bayley y Peabody), manometría anorrectal y estudios urodinámicos. Solo ese seguimiento podrá mostrar si las células mejoran la función.

Dos de los autores tienen patentes sobre la tecnología, cedidas a la Universidad de California.

Información de contexto:

La reparación fetal reduce la necesidad de una válvula de derivación, pero los autores señalan que el 58 % de los niños operados antes del nacimiento en MOMS seguían sin poder caminar de forma independiente a los 30 meses. La cirugía evita más daño en el útero, pero no repara el daño ya producido. Esta es la razón para añadir células. Se espera que actúen mediante las sustancias que liberan, reduciendo la inflamación y la muerte de neuronas. No se espera que pasen a formar parte de la médula espinal, y los autores dicen que la supervivencia a largo plazo de las células no es el objetivo.

Se abordaron dos dudas de seguridad concretas. El equipo comprobó que la acción antiinflamatoria de las células no impedía la cicatrización de la herida fetal, porque en trabajos anteriores en ovejas un parche de membrana amniótica había tenido ese efecto. También vigilaron el crecimiento de tumores, tanto a partir de las células trasplantadas como de tejido fetal estimulado por ellas. No se observó ninguna de las dos cosas, pero los autores aceptan que seis bebés seguidos hasta el nacimiento no pueden zanjar la cuestión.