Evaluación de la seguridad y la eficacia del trasplante de células madre/estromales en niños con parálisis cerebral: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Este metaanálisis de la Universidad de Ciencias Médicas de Kermanshah (Irán) combina 13 ensayos controlados aleatorizados que abarcan todos los tipos de células probados en niños con parálisis cerebral. Presenta los resultados por separado según la vía (intratecal frente a intravenosa) y según el tipo de célula (células madre mesenquimales frente a sangre de cordón), que son las opciones que varían entre clínicas.

El resultado combinado favorece la terapia celular, con una mejora moderada de la función motora gruesa a los 6 a 12 meses y sin más fiebre, vómitos ni irritabilidad que en los controles. La revisión invita a más prudencia que el metaanálisis de datos individuales de participantes resumido en otra parte de este sitio. La baja heterogeneidad solo se alcanzó tras retirar tres ensayos del análisis. Cada subgrupo se basa en muy pocos ensayos, y partes del informe son difíciles de seguir. Estos problemas se describen más abajo.

Objetivo:

Evaluar la eficacia (Gross Motor Function Measure, GMFM) y la seguridad (acontecimientos adversos) de la terapia con células madre o estromales en niños con parálisis cerebral.

Métodos:

Los autores hicieron una revisión sistemática y un metaanálisis registrados en PROSPERO (CRD42024588170). Se hicieron búsquedas en PubMed, Web of Science, Scopus y Embase hasta el 23 de agosto de 2024. El riesgo de sesgo se valoró con la herramienta RoB 2 de Cochrane.

Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados en personas con parálisis cerebral que administraran una infusión de células y dieran resultados de la GMFM.

La revisión excluyó los estudios no aleatorizados y observacionales, las revisiones, los trabajos en animales y de laboratorio, los estudios que no daban la GMFM y los estudios cuyo texto completo los autores no pudieron consultar. De 1.064 registros se incluyeron 13 ensayos. Se descartaron catorce estudios por falta de datos del grupo de control o por no disponer del texto completo, una laguna considerable para una revisión de este tamaño.

Los resultados de la GMFM se combinaron como diferencias de medias estandarizadas (DME) con un modelo de efectos aleatorios. Los acontecimientos adversos se combinaron como riesgos relativos (RR) con un modelo de efectos fijos. Los subgrupos fueron el tiempo de seguimiento, el tipo de célula y la vía. Como la heterogeneidad era muy alta, los autores hicieron un análisis de sensibilidad. Todos los diagramas de bosque y resultados de subgrupos publicados reflejan los datos tras ese análisis de sensibilidad.

Resultados:

De los 13 ensayos, cinco eran de China, cuatro de Corea del Sur, dos de Irán y dos de Estados Unidos, publicados entre 2012 y 2023, con 25 a 105 niños cada uno y edades de unos 5 meses a 20 años. Los productos y las vías fueron:

• Sangre de cordón umbilical alogénica, intravenosa, unas 3 a 10 × 10⁷ células por kg, con o sin eritropoyetina (cuatro ensayos), y sangre de cordón autóloga (un ensayo)
• MSC de cordón umbilical o de sangre de cordón, intravenosas, unas 5 × 10⁷ células por infusión (dos ensayos chinos), o tres dosis de 2 × 10⁶ en un grupo de un ensayo estadounidense
• Una única inyección intratecal de 2 × 10⁷ MSC de cordón umbilical, o de 5 × 10⁶ células mononucleares de sangre de cordón por kg (dos ensayos iraníes)
• MSC autólogas de médula ósea o células mononucleares de médula ósea, intratecales (China)
• Células madre o progenitoras neurales, por vía intranasal o en el ventrículo lateral (dos ensayos chinos), y células autólogas de sangre periférica movilizadas, intravenosas (Corea del Sur)

Los controles recibieron placebo, un procedimiento simulado o solo rehabilitación.

Efecto global sobre la GMFM: Con los 13 ensayos, la DME fue de 0,82 (IC 95 % 0,32 a 1,31), pero la heterogeneidad era extrema (I² = 91,37 %), es decir, los ensayos discrepaban mucho. Los autores identificaron tres ensayos como la fuente principal. Eran el ensayo iraní de células mononucleares de sangre de cordón por vía intratecal, un ensayo chino de MSC de sangre de cordón por vía intravenosa y el ensayo coreano de células de sangre periférica. Tras retirarlos, la estimación bajó a una DME de 0,50 (0,33 a 0,67), I² = 8,08 %. Por convención, una DME de 0,5 es un efecto moderado.

Según el tiempo transcurrido desde el tratamiento:

• 3 meses: DME 0,27 (0,05 a 0,48)
• 6 meses: DME 0,53 (0,30 a 0,76)
• 12 meses: DME 0,52 (0,34 a 0,70)

Según el tipo de célula:

• Células madre mesenquimales (cuatro ensayos: tres de cordón umbilical o gelatina de Wharton, uno de médula ósea): DME 0,63 (0,35 a 0,91)
• Sangre de cordón umbilical (cinco ensayos, cuatro alogénicos y uno autólogo): DME 0,30 (0,04 a 0,55)
• Células madre o progenitoras neurales (dos ensayos): DME 0,88 (0,28 a 1,49)

Según la vía, a los 12 meses:

• Intratecal (dos ensayos tras el análisis de sensibilidad: MSC de cordón umbilical iraníes y células de médula ósea chinas): DME 0,56 (0,26 a 0,87)
• Intravenosa (siete ensayos): DME 0,29 (0,04 a 0,53)

El artículo no presenta ninguna prueba estadística de la vía intratecal frente a la intravenosa, ni de las MSC frente a la sangre de cordón, y los intervalos de confianza se solapan. La cifra intratecal procede de dos ensayos que usaron células distintas, por lo que no demuestra que la diferencia se deba a la vía en sí.

Seguridad: Se combinaron tres acontecimientos adversos: fiebre (RR 0,66, IC 95 % 0,18 a 1,14), náuseas o vómitos (RR 0,98, 0,21 a 1,75) e irritabilidad (RR 0,99, 0,13 a 1,84). Los tres intervalos incluyen el 1, por lo que ninguno difirió significativamente entre los niños tratados y los controles. Los autores señalan que varios ensayos administraron premedicación (difenhidramina, metilprednisolona), lo que probablemente redujo las reacciones a la infusión. No se analizaron los acontecimientos graves, raros ni a largo plazo.

Riesgo de sesgo: Todos los ensayos se consideraron de riesgo bajo en cuanto a la aleatorización. Uno (el estudio coreano de células de sangre periférica) se consideró de riesgo alto por datos de resultados incompletos, y otros tres planteaban algunas dudas en ese mismo punto.

Conclusiones:

Los autores concluyen que el trasplante de células madre fue seguro y eficaz para mejorar las puntuaciones de la GMFM, y piden ensayos más grandes y de alta calidad con protocolos, tipos de células y dosis estandarizados.

El artículo no tiene un apartado de limitaciones. Solo dice que el pequeño número de estudios impidió analizar por separado el origen de las células. Del texto completo se desprenden las siguientes limitaciones:

• La baja heterogeneidad se obtuvo excluyendo tres ensayos después de ver los resultados. Uno de ellos era un ensayo doble ciego, controlado con procedimiento simulado, de células de sangre de cordón por vía intratecal. Es directamente relevante para la comparación de vías y no figura en ella.
• Uno de los «ensayos» incluidos es la extensión abierta coreana en la que todos los niños recibieron sangre de cordón, por lo que no compara niños tratados con niños no tratados.
• El subgrupo de MSC une células de médula ósea y de cordón umbilical, y el artículo no explica cómo se trató el único grupo de control del ensayo estadounidense de dos grupos.
• El apartado de seguridad es incoherente. La discusión habla de «una mayor tendencia a la fiebre», mientras indica un cociente de 0,66, lo que significaría menos fiebre en los niños tratados. Dado el intervalo de confianza, los datos solo permiten afirmar que no se demostró ninguna diferencia.
• Solo se combinó la función motora gruesa, y el artículo no indica qué niños (según la edad o la gravedad) se benefician.

Información de contexto:

Se cree que las células actúan mediante señalización paracrina. Liberan factores que reducen la inflamación y favorecen el crecimiento de vasos sanguíneos, y pueden ayudar a que las propias células madre del cerebro migren y se multipliquen.

Los autores también exponen el argumento a favor de la vía intratecal. Cuando las MSC se administran por vena, la mayoría quedan retenidas en los pulmones, y los autores describen como insignificante la proporción que llega al tejido cerebral lesionado. Sin embargo, sus propios datos no aclaran si la vía influye.