Eficacia y seguridad de las células mononucleares alogénicas de sangre de cordón umbilical en niños con autismo y desregulación inmunitaria: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Entre los estudios publicados sobre terapia celular en el autismo, este ensayo tiene hasta la fecha el diseño más riguroso. Fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Casi todos los demás ensayos de este campo son abiertos, de modo que padres y evaluadores saben quién recibió el tratamiento, y las escalas de valoración de la conducta son sensibles a lo que esperan los padres. Por eso este ensayo tiene más peso del que haría pensar su tamaño.

La inclusión se limitó a niños con un perfil inmunitario definido, y el resultado debe leerse teniendo en cuenta esa limitación.

Objetivo:

Comprobar si cuatro infusiones intravenosas de células mononucleares alogénicas de sangre de cordón umbilical (UCB-MNC) mejoran los síntomas, frente a un placebo de suero salino, en niños con autismo que además presentan una desregulación inmunitaria periférica confirmada en el laboratorio.

Métodos:

Fue un ensayo unicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en el First Medical Center del Hospital General del EPL chino, en Pekín. Se registró como ChiCTR2400082762.

Población: Se evaluaron 55 niños, 36 fueron aleatorizados y 34 completaron el estudio. Para participar, el niño debía tener entre 3 y 8 años, cumplir los criterios del DSM-5 para el autismo y tener al menos uno de los valores de IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 o TNF-α por encima de 1,5 veces el límite superior del rango normal. Se excluyó a los niños cuyo autismo podía atribuirse a epilepsia, enfermedad cerebrovascular o traumatismo craneoencefálico, y a los que tenían tumores, inmunodeficiencia, infección activa o antecedentes de alergia grave a hemoderivados. De los dieciséis niños que no superaron la selección, tres fueron rechazados por no alcanzar el umbral de desregulación inmunitaria.

Los investigadores eligieron este subgrupo a propósito, porque el mecanismo propuesto es la inmunomodulación. Por tanto, el resultado se aplica a niños con un perfil inflamatorio y no puede extenderse al autismo en general.

Intervención: Las UCB-MNC procedían del Banco de Células Madre Hematopoyéticas de Sangre de Cordón de la provincia de Shandong. Se obtuvieron de varios donantes combinados, cumplían las normas GMP y solo se liberaban con una viabilidad ≥90%, negativas para bacterias, hongos, micoplasma y endotoxinas, y con CD34+ ≥0,05%. Cada niño recibió 3 × 10⁸ células por vía intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas. El grupo placebo recibió el mismo volumen de suero salino. Las infusiones empezaban a 20 a 30 gotas por minuto durante diez minutos y, si no había reacción, se aumentaban a 60 a 70 gotas por minuto para terminar en media hora, seguidas de dos horas de observación. No se dio medicación profiláctica, para no enmascarar posibles reacciones a la infusión. Los dos grupos siguieron con su intervención conductual y su rehabilitación habituales durante todo el estudio.

Para el cegamiento, un estadístico independiente ajeno al equipo del estudio generó los códigos de aleatorización en SPSS. El investigador principal y el proveedor guardaban por separado copias selladas de la lista, y las bolsas de infusión se cubrían con fundas opacas para que no se pudiera distinguir el suero salino de las células.

La variable principal fue la puntuación total de la Social Responsiveness Scale-2 (SRS-2). Las variables secundarias fueron la Vineland-3, el Autism Behavior Checklist, la CARS, la SNAP-IV y una escala de ansiedad de los padres. Los datos se analizaron con un modelo mixto de medidas repetidas al inicio, en la semana 4 y en la semana 13. El seguimiento duró 13 semanas.

Resultados:

En el último seguimiento, la puntuación total de la SRS-2 bajó más en el grupo tratado que en el grupo placebo, con una diferencia de medias por mínimos cuadrados de −6,03 (IC del 95%: −11,93 a −0,14; p = 0,045). El efecto fue mayor en el dominio de cognición social, con −9,95 (IC del 95%: −15,90 a −4,00; p = 0,002).

Hay dos salvedades sobre la puntuación total. Su intervalo de confianza casi toca el cero, y el cálculo de potencia se hizo con un nivel de significación unilateral. De los dos resultados, el de cognición social es el más sólido desde el punto de vista estadístico.

Seguridad: Los acontecimientos adversos fueron más frecuentes en el grupo placebo que en el grupo tratado.

• Grupo tratado: 5 niños afectados, 7 acontecimientos en total (10,3%). Cuatro tuvieron excitación pasajera tras la infusión y uno, febrícula pasajera.
• Grupo placebo: 6 niños afectados, 9 acontecimientos en total (13,2%). Fueron dos casos de excitación pasajera, tres de febrícula pasajera y una infiltración leve en el lugar de la infusión.

Ningún niño abandonó el estudio y no se rompió el cegamiento. Los acontecimientos fueron en su mayoría de grado 1 según la CTCAE, leves y reversibles.

Conclusiones:

Varias infusiones intravenosas de UCB-MNC alogénicas mostraron una buena seguridad a corto plazo y una eficacia preliminar en aspectos concretos de los síntomas (la puntuación total de la SRS-2 y la de cognición social) en niños con autismo y desregulación inmunitaria. Los autores mantienen esta formulación a lo largo de todo el artículo, y conviene mantenerla también al citar el ensayo.

Los autores señalan las siguientes limitaciones. La muestra fue pequeña y exploratoria, y puede no detectar efectos pequeños o moderados. Las variables siguen dependiendo de escalas de valoración subjetivas, pese al cegamiento. El seguimiento fue corto y no dice nada sobre la duración del efecto. Hubo un solo centro y una sola pauta de dosis. No fue posible estratificar por discapacidad intelectual, porque la mayoría de los participantes puntuaban por debajo de 80 en la escala de Wechsler al inicio, y solo un niño llegaba a 105.

Información de contexto:

Vía de administración: Los autores eligieron la infusión intravenosa y explican con bastante detalle por qué la prefieren a la vía intratecal. Reconocen que la inyección intratecal evita la barrera hematoencefálica y consigue concentraciones locales altas en el sistema nervioso central. En contra, es invasiva, los padres la aceptan poco en la práctica pediátrica, exige bastante destreza técnica, lleva más tiempo y conlleva riesgos de infección del canal raquídeo y de irritación meníngea. En una población de niños pequeños que toleran mal los procedimientos invasivos, consideran que esos riesgos pesan más. También señalan que ningún estudio ha comparado directamente la vía intravenosa con la intratecal en el autismo, así que su preferencia está razonada pero no se ha puesto a prueba.

La vía intravenosa también tiene inconvenientes. Las células se diluyen en la circulación, llegan mal al tejido diana y atraviesan mal la barrera hematoencefálica, que es el argumento habitual a favor de la vía intratecal.

Se ha descrito repetidamente un aumento de IL-6, IL-17, TNF-α e IL-1β en el autismo, y un análisis de 75 estudios de casos y controles encontró niveles significativamente elevados de varias citocinas. Esto explica el criterio de inclusión. El ensayo es el primero que usa ese perfil para decidir a quién se trata, mientras que los trabajos anteriores solo planteaban el mecanismo como hipótesis a posteriori. Ningún ensayo controlado aleatorizado anterior había usado UCB-MNC alogénicas como única intervención.

Los autores cuentan siete ensayos clínicos previos con células mononucleares en el autismo (dos con sangre de cordón y cinco con médula ósea), además de cuatro casos clínicos publicados. Todos fueron abiertos. Varios describieron mejorías. Los autores sostienen que los diseños abiertos y las expectativas de los cuidadores hacen que esas mejorías sean poco fiables, y diseñaron su ensayo para corregir esa debilidad.