Terapia celular derivada del corazón con deramiocel en la distrofia muscular de Duchenne avanzada (HOPE-3): ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo

Puntos principales y hallazgos:

El estudio que se presenta aquí es el ensayo de terapia celular más grande y riguroso completado hasta ahora en la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Incluyó a 106 niños y jóvenes en 20 hospitales de EE. UU. y fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. El producto, deramiocel (antes CAP-1002), consiste en células derivadas de cardiosferas cultivadas a partir de corazones humanos donados. Deramiocel no es un producto de células madre mesenquimales y no se usa en nuestra clínica, por lo que sus resultados no pueden extrapolarse a otros tipos de células.

El ensayo alcanzó su criterio de valoración principal. La función del brazo empeoró más lentamente con deramiocel que con placebo a lo largo de 12 meses. El criterio cardiaco clave no alcanzó la significación estadística. El tratamiento no restaura la función perdida ni sustituye la distrofina. El fabricante, Capricor Therapeutics, financió el estudio y participó en el análisis y la redacción.

Objetivo:

Comprobar si deramiocel por vía intravenosa cada 3 meses durante un año ralentiza la pérdida de función del brazo y del corazón en la DMD avanzada, y confirmar el ensayo HOPE-2, mucho más pequeño.

Métodos:

El ensayo incluyó a varones de 10 años o más con DMD confirmada genéticamente, de cualquier tipo de mutación. Eran no deambulantes o “deambulantes tardíos” (más de 10 segundos para caminar o correr 10 metros), recibían corticosteroides estables y tenían una puntuación de entrada en el Performance of the Upper Limb (PUL 2.0) de 2 a 6 y una puntuación total de 40 o inferior (lo normal es 42). Los criterios de exclusión eran una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de 35% o inferior, una capacidad vital forzada inferior al 30% de la prevista, o contracturas graves del codo. De 139 evaluados, 106 fueron aleatorizados, 54 a deramiocel y 52 a placebo. La mediana de edad fue de 15 años (de 10 a 22). Solo 16 (15%) aún podían caminar. Alrededor de una cuarta parte tomaba además fármacos de salto de exón.

Los corazones de donantes aptos para trasplante pero no utilizados procedían de organizaciones de obtención de órganos (donantes de 22 a 50 años, de ambos sexos). Se cultivaron fragmentos de tejido hasta formar agregados celulares llamados cardiosferas, que después se expandieron durante cinco pases. Cada lote se analizó en cuanto a viabilidad, identidad, pureza, esterilidad y potencia.

Los participantes recibieron 150 millones de células, o un placebo de aspecto idéntico, mediante infusión intravenosa ambulatoria el día 1 y cada 3 meses durante 12 meses. Como estudios anteriores produjeron reacciones de tipo alérgico, todos recibieron pretratamiento con corticosteroides orales en dosis altas más antihistamínicos H1 y H2.

El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual de la puntuación total del PUL 2.0 a los 12 meses. El criterio secundario clave fue el cambio de la FEVI en la resonancia magnética cardiaca, leída de forma centralizada por evaluadores ciegos. Otros criterios incluyeron la parte de nivel medio (codo) del PUL, la cicatrización cardiaca en la resonancia y una prueba puntuada en vídeo de comer diez bocados de comida.

Cambio en el análisis principal: El análisis principal se modificó tarde. En julio de 2025 la FDA se negó a aprobar deramiocel solo con los datos de HOPE-2. Tras una reunión con la FDA, la versión 9.0 del protocolo (septiembre de 2025) confirmó la puntuación total del PUL 2.0 como criterio principal y cambió el análisis del cambio absoluto al cambio porcentual respecto al valor inicial. La última infusión se había administrado en junio de 2025. La base de datos se desenmascaró el 25 de noviembre de 2025, después de que el plan estadístico estuviera cerrado. Por tanto, el cambio se hizo antes de que nadie viera resultados desenmascarados, aunque la administración de dosis ya había terminado.

Resultados:

Función del brazo (criterio principal, alcanzado): La diferencia en el cambio porcentual de la puntuación total del PUL 2.0 fue de 4,55 puntos porcentuales a favor de deramiocel (IC del 95%: de 0,47 a 8,63; p = 0,029). En términos absolutos, esto corresponde a una ventaja de 1,2 puntos en una escala de 42 puntos. El grupo de placebo perdió 2,72 puntos a lo largo del año, en línea con la historia natural publicada. Los autores describen el resultado como una ralentización del declive de aproximadamente el 54%. El análisis de sensibilidad preespecificado con el cambio absoluto, el método original, dio p = 0,0503, apenas por encima del umbral habitual.

En cuanto a la función a nivel del codo, la diferencia del PUL de nivel medio fue de 8,12 puntos porcentuales (p = 0,008), equivalente a 1,0 punto. La prueba de comer puntuada en vídeo también favoreció a deramiocel (p nominal = 0,0176).

Función cardiaca (criterio secundario clave, no alcanzado): Solo 83 de los 106 tenían resonancias utilizables en ambos momentos. La diferencia ordenada por rangos en el cambio de la FEVI fue de 9,51 (IC del 95%: de -1,64 a 20,65; p = 0,0935), una diferencia absoluta de 1,92 puntos porcentuales. Como este criterio falló, los autores afirman que todos los valores de p posteriores en la secuencia de pruebas son nominales y solo descriptivos. Los resultados siguientes están sujetos a esa restricción:

• Niños con miocardiopatía previa (64 de 83): cambio de la FEVI de +0,45 con deramiocel frente a -2,33 con placebo (p nominal = 0,0165).
• La cicatrización cardiaca se midió solo en 22 participantes con resonancias pareadas. La diferencia fue de -3,01 segmentos cardiacos afectados (p = 0,022). La cicatriz como porcentaje del músculo cardiaco no alcanzó la significación (p = 0,0645).
• Sin diferencias en los volúmenes cardiacos, la prueba compuesta cardiaca, la troponina ni la CK-MB.

La FEVI basal era desigual: 54,4% con deramiocel frente al 59,6% con placebo.

Seguridad: Se administró dosis a 105 participantes y se registraron 594 acontecimientos adversos, el 98% de ellos leves o moderados. No hubo muertes.

• Cualquier acontecimiento adverso: 50 de 53 (94,3%) con deramiocel, 43 de 52 (82,7%) con placebo.
• Reacciones de hipersensibilidad: 22 de 53 (41,5%, 55 episodios) con deramiocel frente a 8 de 52 (15,4%, 18 episodios) con placebo, a pesar del pretratamiento.
• Acontecimientos considerados relacionados con el producto o con la infusión: 44 (83,0%) frente a 19 (36,5%).
• Los más frecuentes: cefalea 35,2%, tos 15,2%, fiebre 14,3%, náuseas 12,4%, taquicardia 12,4%, en su mayoría resueltos en 24 a 48 horas.
• Acontecimientos adversos graves: 1 con deramiocel, 5 con placebo. De grado 3 o superior: 1 frente a 3 participantes.
• Dos acontecimientos graves estuvieron relacionados con el tratamiento: una reacción moderada a la infusión con deramiocel (el niño continuó sin recurrencia), y una reacción anafiláctica de grado 4 en un receptor de placebo que requirió adrenalina, presumiblemente debida a un ingrediente presente en ambas preparaciones.

Conclusiones:

Los autores concluyen que deramiocel ralentiza la progresión de la DMD con un perfil de seguridad favorable. Señalan que las reacciones de leves a moderadas implican que debe administrarse bajo supervisión médica en un centro de infusión.

Las limitaciones que enumeran son una muestra modesta, 12 meses de seguimiento, gran variación entre pacientes, más progresores lentos con placebo (5 frente a 1), función cardiaca basal desigual y resonancias perdidas por mala calidad de imagen. Los resultados comunicados por los pacientes aún no se han publicado y no se ha establecido el menor cambio porcentual clínicamente importante en el PUL 2.0. Se necesita un seguimiento más largo para conocer la durabilidad, la seguridad a largo plazo y cualquier efecto sobre la supervivencia.

Información de contexto:

Las células derivadas de cardiosferas sobreviven solo de 1 a 2 semanas tras la infusión. No se convierten en músculo ni aportan distrofina. El mecanismo propuesto es la liberación de vesículas extracelulares que transportan señales de ARN que apartan a los macrófagos y a los fibroblastos de la inflamación y la cicatrización.

Una diferencia de 1,2 puntos en una escala de 42 puntos es pequeña en términos absolutos. Los autores sostienen que es clínicamente relevante porque un punto a nivel del codo puede decidir si un niño aún puede alimentarse por sí mismo, la capacidad que más valoran los padres. Los hallazgos cardiacos son alentadores, pero según las propias reglas estadísticas del ensayo siguen sin confirmarse.