Tratamiento con sangre de cordón en niños con parálisis cerebral: metaanálisis de datos individuales de participantes: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Hasta la fecha, este artículo es el análisis combinado más riguroso del tratamiento de la parálisis cerebral con sangre de cordón umbilical (UCB). En lugar de combinar las medias publicadas en cada artículo, los autores obtuvieron los datos originales, niño por niño, de los equipos de los ensayos en Estados Unidos, Corea del Sur, Irán y Australia, y los volvieron a analizar en un único modelo. Con datos a este nivel pudieron estudiar la influencia de la dosis de células y de la edad e identificar qué niños responden, preguntas que ningún ensayo por separado había podido responder.

La sangre de cordón mejoró la función motora gruesa más que el tratamiento de control, en unos 1,4 puntos de la GMFM-66 a los 6 y 12 meses. El efecto es modesto. Se concentró en niños más pequeños con parálisis cerebral más leve que recibieron dosis de células más altas. En los niños de los niveles IV y V de la GMFCS no se detectó un efecto significativo con ninguna dosis.

Objetivo:

Determinar el efecto de la UCB sobre la función motora gruesa (GMFM-66) al mes y a los 3, 6 y 12 meses, si la dosis de células modifica ese efecto, qué niños responden y cuál es la seguridad de la UCB en comparación con los controles.

Métodos:

Los autores hicieron una revisión sistemática y un metaanálisis de datos individuales de participantes en una sola etapa, registrado de antemano (PROSPERO CRD42021259527). Se hicieron búsquedas en bases de datos y en ClinicalTrials.gov el 9 de mayo de 2024.

Se admitió cualquier estudio clínico en inglés, controlado o no, que administrara UCB autóloga o alogénica por cualquier vía a personas con parálisis cerebral de cualquier edad y recogiera puntuaciones de la GMFM-66 al inicio y en el seguimiento. Se permitió la eritropoyetina (EPO) concomitante.

De 13 estudios elegibles, se obtuvieron los datos originales de 11 (7 ensayos controlados y 4 estudios de un solo grupo, uno de ellos no publicado), con 498 registros de 447 niños. Los equipos de dos pequeños estudios de un solo grupo (26 niños) no respondieron.

El análisis principal comparó 170 niños que recibieron solo UCB con 171 controles. Los niños que recibieron EPO se analizaron por separado, y se excluyó a cualquier niño que recibiera más de una dosis de UCB. Los modelos se ajustaron por la GMFM-66 inicial y por las diferencias entre estudios.

La edad media fue de 54,6 meses (de 8 meses a 18,9 años). El 60 % de los niños eran varones. La parálisis cerebral era espástica en el 90 % y bilateral en el 85 %, y el 52 % estaba en el nivel IV o V de la GMFCS.

Tratamiento: El 84 % de la sangre de cordón era alogénica, y el 86 % de esta procedía de un donante no emparentado. Solo el 26 % de los receptores alogénicos no tenía ninguna incompatibilidad HLA. Todos los estudios menos uno la infundieron por vía intravenosa. La excepción fue un ensayo iraní con 72 niños que administró 5 × 10⁶ células mononucleares por kg por vía intratecal. La dosis intravenosa media fue de unos 56 × 10⁶ células nucleadas totales (TNC) por kg, de 9,7 a 210,3 × 10⁶ tras imputar los recuentos que faltaban. El análisis de la dosis incluyó solo a los receptores por vía intravenosa.

De los 7 ensayos aleatorizados, 4 se consideraron de riesgo de sesgo bajo, 1 con algunas dudas y 2 de riesgo alto. No se encontraron signos de sesgo de publicación.

Resultados:

En comparación con los controles, la GMFM-66 fue más alta tras la UCB en:

• 1,36 puntos a los 6 meses (IC 95 % 0,41 a 2,32, p = 0,005)
• 1,42 puntos a los 12 meses (IC 95 % 0,31 a 2,52, p = 0,012)
• Sin diferencias significativas al mes (p = 0,97) ni a los 3 meses (p = 0,26)

Los resultados fueron parecidos al añadir a los niños tratados con EPO (1,18 y 1,23 puntos), al retirar los estudios de un solo grupo y al retirar el estudio no publicado. Los autores consideran que el retraso concuerda con un tratamiento que actúa calmando la inflamación y apoyando la reparación, algo que la terapia debe luego convertir en habilidades.

Dosis: El efecto aumentó con el número de células infundidas, de forma significativa a los 3 meses (p inferior a 0,001) y a los 12 meses (p = 0,047). A los 3, 6 y 12 meses, el efecto medio fue cercano a cero o inferior con dosis por debajo de unos 50 × 10⁶ TNC por kg.

Gravedad: El efecto fue significativamente mayor en los niveles I a III de la GMFCS que en los niveles IV a V, a los 3 meses (p = 0,003), a los 6 meses (p = 0,047) y a los 12 meses (p inferior a 0,001), y esto se mantuvo tras ajustar por la edad. Las dosis más altas produjeron mejoras mayores en el grupo más leve. En el grupo de GMFCS IV a V no se detectó un efecto significativo con ninguna dosis.

Tras ajustar por la gravedad, los niños más pequeños respondieron mejor a los 6 meses (p = 0,035) y a los 12 meses (p = 0,024). Los autores resumen que los que mejor responden son los niños menores de unos 5 años. La respuesta no varió según la causa ni el tipo de parálisis cerebral, y una aparente ventaja de los niños nacidos cerca del término desapareció al ajustar por la gravedad.

La sangre de cordón alogénica de donante no emparentado pareció dar mejores resultados que la autóloga, pero los receptores alogénicos habían recibido más del doble de dosis (media de 71,3 frente a 31,1 × 10⁶ TNC por kg). Tras ajustar por la dosis, la diferencia dejó de ser significativa. La incompatibilidad HLA tampoco supuso una diferencia significativa, aunque los intervalos de confianza eran amplios.

Seguridad: En los 13 estudios hubo 924 acontecimientos adversos y 87 acontecimientos adversos graves. Los acontecimientos graves se produjeron con una frecuencia parecida con UCB (52 acontecimientos en 324 participantes, 16,0 %) y sin ella (35 en 272, 12,9 %). Solo un acontecimiento grave se consideró relacionado con certeza con la UCB. Fue una reacción tratable al crioprotector durante la infusión, con hinchazón y enrojecimiento alrededor de un ojo. También se registraron al menos cinco reacciones a la infusión más leves (urticaria, fiebre, tos, náuseas).

Conclusiones:

La UCB es segura y mejora la función motora gruesa en algunos niños con parálisis cerebral, con efectos mayores a dosis más altas y en niños más pequeños con una discapacidad más leve. Frente a los umbrales publicados de cambio clínicamente importante en la GMFM-66, los autores califican las mejoras de medianas a grandes, sobre todo en los subgrupos que responden.

Los autores enumeran varias limitaciones. Los estudios diferían mucho en participantes, productos y momentos de evaluación, lo que debilitó los análisis de subgrupos. No se pudo tener en cuenta la rehabilitación que recibió cada niño, por lo que no se puede separar la contribución de la terapia de la de las células. Los datos sobre la causa de la lesión eran poco homogéneos. Algunos ensayos tenían un riesgo de sesgo alto, y los datos de un solo grupo pueden confundir el desarrollo normal con un efecto del tratamiento. Solo se pudo analizar la función motora gruesa. Piden un ensayo de fase 3 bien diseñado.

Varios autores declaran intereses económicos, como regalías de empresas de sangre de cordón y patentes sobre el uso de la UCB en la parálisis cerebral. El estudio en sí no tuvo financiación.

Información de contexto:

Se cree que la sangre de cordón actúa mediante señalización. No se espera que sustituya a las células cerebrales. La discusión plantea dos puntos más relevantes para planificar el tratamiento. En primer lugar, los niños con parálisis cerebral más leve alcanzan alrededor del 90 % de su potencial motor antes de los 5 años, lo que es una de las razones por las que un tratamiento más temprano puede ser más eficaz. En segundo lugar, los autores proponen estudiar dosis superiores a 150 × 10⁶ TNC por kg, aunque alcanzarlas puede requerir sangre de cordón de varios donantes. Advierten que la exposición repetida a distintos donantes conlleva un riesgo teórico de sensibilización inmunitaria, que haría falta una vigilancia a largo plazo (también de anticuerpos anti-HLA) y que las dosis repetidas todavía deben probarse en ensayos de alta calidad.