Evidencia clínica de las células estromales mesenquimales en la parálisis cerebral: revisión de alcance con metaanálisis de la eficacia sobre la función motora gruesa: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Esta revisión reúne lo que se sabe públicamente sobre el tratamiento de la parálisis cerebral con células estromales mesenquimales (MSC), a partir de publicaciones, ensayos registrados y programas de acceso compasivo declarados. Es relevante para las familias porque encontró que la forma más habitual de administrar este tratamiento en el mundo son las MSC de tejido del cordón umbilical, por vía intratecal o intravenosa y normalmente más de una vez.

Los resultados principales son favorables. En seis estudios controlados, las MSC mejoraron la función motora gruesa con un tamaño del efecto grande, y no se describieron acontecimientos adversos graves. Los autores, dirigidos desde el Cerebral Palsy Alliance Research Institute de Sídney, también exponen los puntos débiles. Los estudios discrepan mucho entre sí, y dos de los cinco ensayos evaluados tenían un riesgo de sesgo alto. No se ha publicado ningún ensayo de fase 3, y casi un tercio de los pacientes tratados recibió las células fuera de un ensayo.

Objetivo:

Describir quién ha recibido MSC para la parálisis cerebral, con qué células, vía y dosis y en qué tipo de estudio, y estimar el efecto sobre la función motora gruesa mediante un metaanálisis de estudios controlados.

Métodos:

Los autores hicieron una revisión de alcance según PRISMA-ScR, con un protocolo publicado. Se hicieron búsquedas en MEDLINE, Cochrane Central y Embase el 20 de mayo de 2024, y en doce registros de ensayos y en la literatura gris hasta el 13 de febrero de 2025.

La revisión incluyó cualquier publicación clínica o ensayo registrado, de cualquier fase e idioma, que administrara MSC de cualquier origen para tratar la parálisis cerebral. También se admitieron resúmenes de congresos y programas de acceso compasivo registrados. Se excluyeron los productos del secretoma, como las vesículas extracelulares, los productos celulares mixtos y las células de sangre de cordón o de médula ósea no expandidas ni enriquecidas en MSC.

Para el metaanálisis se combinaron en RevMan 5.4 los estudios controlados que daban cualquier versión de la Gross Motor Function Measure (GMFM), con un modelo de efectos aleatorios y diferencias de medias estandarizadas (DME). Dos autores valoraron de forma independiente el riesgo de sesgo con la herramienta RoB 2 de Cochrane.

Resultados:

En total se incluyeron 30 publicaciones y 10 ensayos registrados, con 1.292 personas con parálisis cerebral de 6 meses a 45 años. Había 16 casos clínicos o series de casos, 8 ensayos de fase 1, 12 ensayos de fase 2, 2 ensayos de fase 3 (ambos registrados como finalizados, ninguno publicado) y 1 programa de acceso compasivo.

• El 31 % de todos los participantes (401 personas) recibió el tratamiento por acceso compasivo o ampliado, la proporción más grande. Los ensayos de fase 2 representaron el 27 %.
• La mayoría de las células eran alogénicas, y el origen más frecuente fue el tejido del cordón umbilical (el 75 % según el resumen del artículo). En el 21,9 % de los participantes no se indicó el origen de las células.
• Las vías más frecuentes fueron la intratecal (40 %) y la intravenosa (38 %), seguidas de ambas a la vez. En total se usaron once vías o combinaciones, entre ellas la inyección en el cerebro o en sus ventrículos en alrededor del 5 % de los participantes.
• El 72 % de los participantes recibió dos o más dosis, de 2 a 32 administraciones. El 69 % recibió una dosis fija independientemente del peso, diez estudios no daban información sobre la dosis y un estudio administró hasta 750 millones de células en 8 tratamientos por 4 vías. A menudo no se indicaban la gravedad ni el tipo de parálisis cerebral.

Efecto sobre la función motora gruesa: Se valoraron ocho estudios controlados y seis tenían datos utilizables. En comparación con los controles:

• 1 mes: sin efecto (DME 0,00, IC 95 % -0,65 a 0,66, p = 1,00; solo dos estudios)
• 3 meses: DME 1,05 (0,19 a 1,92, p = 0,02)
• 6 meses: DME 0,97 (0,30 a 1,64, p = 0,005)
• 12 meses: DME 0,99 (0,30 a 1,67, p = 0,005)

Según el criterio de Cohen, son efectos grandes. La heterogeneidad fue considerable en todos los momentos (I² del 64 % al 90 %), lo que significa que los estudios individuales dieron resultados bastante distintos.

Subgrupos: A los 12 meses no hubo diferencias significativas entre una dosis y más de una (p = 0,38), ni entre la administración intratecal y la intravenosa (p = 0,47). A los 3 meses no hubo diferencias significativas entre las MSC de médula ósea y las de tejido del cordón (p = 0,33). Al agrupar así los estudios desapareció la heterogeneidad residual, por lo que los autores consideran que la pauta, la vía y el origen son razones plausibles de las discrepancias entre ensayos, sin poder decir qué opción es mejor. El ensayo con el mayor efecto fue también el que administró más dosis (ocho). No había datos suficientes para analizar la edad, la gravedad ni la dosis de células.

Riesgo de sesgo: De los cinco estudios evaluados, uno planteaba algunas dudas y dos tenían un riesgo alto (notificación selectiva en uno y desviaciones de la intervención prevista en el otro).

Seguridad: Ningún estudio que informara sobre la seguridad describió acontecimientos adversos graves. Sin embargo, 7 de las 30 publicaciones no contenían ninguna información sobre seguridad o efectos secundarios.

• Tras las MSC intravenosas: fiebre, diarrea, vómitos y falta de aire, en su mayoría reacciones a la infusión leves y pasajeras.
• Tras las MSC intratecales: fiebre, irritabilidad, dolor de cabeza, dolor lumbar, vómitos, náuseas y meningismo, compatibles con cambios en la presión del líquido cefalorraquídeo.
• Todos los efectos se pudieron tratar y se resolvieron en pocos días. En el único estudio que lo examinó, dos participantes desarrollaron anticuerpos anti-HLA de clase I específicos contra el donante, sin síntomas.

Conclusiones:

Las MSC parecen seguras y mejoran las puntuaciones de la GMFM con un efecto combinado grande, pero la variedad de productos, dosis, vías y pautas dificulta combinar los datos. Los autores piden estudios comparativos directos, ensayos de fases avanzadas con potencia suficiente y resultados comunes, y que se compartan los datos de cada niño para que un metaanálisis de datos individuales de participantes, como el que se hizo con la sangre de cordón, pueda identificar el mejor origen, vía, dosis y perfil de respuesta.

Como limitaciones, los autores señalan que las entradas de registros, los casos clínicos y los datos de acceso compasivo son evidencia de menor calidad, y que faltaban datos con mucha frecuencia. El seguimiento rara vez superó los 12 a 24 meses, por lo que no hay resultados a largo plazo. Esta laguna es especialmente importante en niños pequeños que todavía no han alcanzado su potencial motor. La función motora gruesa fue el único resultado combinado.

Información de contexto:

Se cree que las MSC actúan mediante señales antiinflamatorias e inmunomoduladoras. No se cree que se conviertan en células cerebrales. Las células administradas por vena no atraviesan la barrera hematoencefálica en cantidades relevantes. Quedan retenidas en los pulmones y los macrófagos las eliminan con rapidez, y los trabajos de laboratorio indican que esta eliminación es necesaria para su efecto.

Sobre la comparación con la sangre de cordón, un ensayo de fase 2 anterior (Sun y colaboradores, 2022) indicó que la sangre de cordón podría producir un efecto mayor y más temprano que las MSC de tejido del cordón, aunque no tenía potencia para compararlas. Los autores sostienen que su resultado combinado mantiene a las MSC como opción, y añaden que las MSC no necesitan compatibilidad con el donante y permiten repetir las dosis.

A los autores les llama la atención que el tratamiento haya pasado al acceso compasivo sin que ningún producto o pauta de MSC haya llegado a la fase 3, algo que atribuyen en parte a la falta de interés comercial. Escriben que las personas con parálisis cerebral no deberían depender a largo plazo del acceso compasivo. En su opinión, la prioridad es una investigación que establezca un perfil completo de seguridad y eficacia.