Terapia celular para la distrofia muscular de Duchenne: promesas, desafíos y controversias

Puntos principales y hallazgos:

Esta revisión narrativa fue escrita por dos investigadores de laboratorio de la Universidad Jagellónica de Cracovia, que declaran no tener intereses económicos. No se realizó como revisión sistemática y no contiene datos nuevos de pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD). La incluimos porque es la evaluación más crítica y reciente del campo. Los autores se muestran escépticos ante las células estromales mesenquimales (MSC), incluidas las células de cordón umbilical que usan clínicas como la nuestra, y las familias que sopesan un tratamiento deberían poder leer ese argumento completo.

La postura de los autores es que la terapia celular para la DMD no es un tratamiento establecido. Los enfoques con una base biológica sólida (células satélite, mesoangioblastos, células musculares obtenidas a partir de células madre pluripotentes) han fracasado hasta ahora en la administración y el injerto, y varios enfoques que ya se ofrecen a los pacientes carecen, en su opinión, de cualquier fundamento sólido.

Objetivo:

Resumir los avances recientes en las terapias celulares para la DMD, identificar las barreras y examinar de forma crítica los enfoques que los autores consideran cuestionables.

Métodos:

El artículo es una revisión narrativa de unas 200 referencias. No se describen estrategia de búsqueda, criterios de inclusión ni graduación de la calidad, por lo que la selección y la ponderación de la evidencia reflejan el criterio de los autores. Abarca cómo la DMD daña las propias células madre del músculo, los tratamientos farmacológicos y genéticos actuales, cada familia de terapia celular, la terapia celular para el corazón y otras distrofias musculares.

Resultados:

Los autores describen cinco barreras. Parten de la premisa de que solo las células capaces de convertirse en músculo esquelético pueden aportar un beneficio significativo. Toda terapia de este tipo debe:

• producir suficientes células progenitoras musculares indiferenciadas para repoblar una masa de tejido muy grande
• evitar el rechazo si se usan células de un donante, lo que normalmente implica inmunosupresión
• restaurar primero la distrofina si se usan células del propio paciente
• evitar una reacción inmunitaria contra la propia distrofina
• injertarse a largo plazo en muchos músculos, lo que en la práctica exige la administración a través del torrente sanguíneo

Mioblastos y células satélite: Los primeros ensayos de transferencia de mioblastos fueron negativos en conjunto. Incluso con más de 100 millones de células y múltiples inyecciones, las células no lograron injertarse por el rechazo inmunitario, la escasa migración desde el punto de inyección y su estado ya diferenciado. Administradas por vía intravenosa, estas células quedan atrapadas en los pulmones. En un estudio en macacos con administración intraarterial, solo se encontró en el músculo aproximadamente el 3,2% de las células inyectadas. Los autores concluyen que administrar mioblastos a través del torrente sanguíneo no está justificado por la evidencia.

Los mesoangioblastos son células asociadas a los vasos que parecían prometedoras en ratones y perros distróficos. En el único ensayo clínico, cinco pacientes con DMD recibieron cuatro infusiones intraarteriales de células con HLA compatible de hermanos sanos, a intervalos de 2 meses, con inmunosupresión con tacrolimus. Las biopsias musculares dos meses después de la última infusión mostraron solo niveles bajos de ADN del donante en 4 de 5 pacientes y distrofina en uno.

Las células musculares obtenidas a partir de células madre pluripotentes son, en opinión de los autores, la vía más creíble porque las células pueden definirse con precisión. Una tabla enumera 17 experimentos en animales que muestran injerto y, en algunos, mejora funcional. Hay salvedades. Los resultados dependían normalmente de lesionar antes el músculo con cardiotoxina o irradiación, algo que no podría hacerse en pacientes. En un estudio, las células sin clasificar formaron teratomas, y la administración sistémica sigue siendo ineficiente.

Células “madre” mesenquimales: Los autores sostienen que:

• Las MSC de médula ósea pueden formar grasa, cartílago y hueso, pero las afirmaciones de que forman músculo esquelético o cardiaco han sido cuestionadas y a menudo se atribuyen a fallos de los experimentos.
• En un estudio riguroso de trasplante del grupo de Bianco, las células estromales CD146 positivas de músculo humano formaron mioblastos, mientras que las células equivalentes de médula ósea, periostio y sangre de cordón umbilical no lo hicieron.
• Los informes de beneficio de las MSC derivadas de tejido adiposo en ratones mdx y perros distróficos no han sido repetidos por otros.
• Sobre las células de gelatina de Wharton, citando otra revisión, afirman que los resultados publicados apuntan a que estas células son ineficaces en la DMD.
• Objetan que estas células se venden comercialmente para muchas enfermedades sin regulación ni pruebas.

La sección de la revisión sobre las MSC no discute el argumento alternativo, según el cual estas células podrían ayudar mediante señales antiinflamatorias y antifibróticas sin convertirse en músculo. Tampoco analiza estudios clínicos individuales con MSC en la DMD. Su veredicto se apoya en el requisito de que una célula útil debe formar músculo.

Células quiméricas (DT-DEC01): Los autores consideran este enfoque aún menos justificado que las MSC. Dicen que el trabajo en animales usó modelos que no pueden rechazar células, que nunca mostró que las células entraran en la circulación desde el hueso, y que ignora la evidencia de que los mioblastos no salen de los vasos sanguíneos para entrar en el músculo. Los informes publicados de pacientes son abiertos y no aleatorizados, por lo que, en su opinión, los resultados no pueden considerarse evidencia de un efecto del tratamiento. Citan una advertencia pública de la organización de pacientes World Duchenne y sostienen que generar falsas esperanzas puede hacer más daño que no ofrecer ningún tratamiento.

El corazón y las células derivadas de cardiosferas: Los autores resumen HOPE-Duchenne (25 pacientes, administración intracoronaria) y HOPE-2, y plantean tres preocupaciones. Son las reacciones de hipersensibilidad que obligaron a introducir un pretratamiento obligatorio, el mecanismo de los exosomas, que consideran no demostrado, y la negativa de la FDA a aprobar el producto en julio de 2025.

En otras distrofias musculares, el trabajo en las distrofias de cinturas y en la FSHD es casi por completo preclínico. Un ensayo de fase I/IIa (bASKet, NCT05588401) está probando células satélite autólogas con corrección génica en seis pacientes con distrofia de cinturas. La excepción es la distrofia muscular oculofaríngea. En 12 pacientes a los que se inyectaron en los músculos de la garganta sus propios mioblastos sanos, no hubo efectos adversos durante 2 años y la deglución mejoró en 10.

Conclusiones:

Los autores concluyen que, a diferencia del trasplante de médula ósea, en el que primero se eliminan las células enfermas, las células administradas en la DMD entran en un entorno hostil de inflamación crónica, cicatrización y muerte muscular continua, y que el volumen de tejido que hay que tratar es enorme. Sugieren que combinar la terapia celular con un tratamiento antiinflamatorio y antifibrótico es un siguiente paso racional.

La revisión no enumera limitaciones propias. Las principales son la falta de un método sistemático y un tratamiento breve de las MSC que se apoya en otras revisiones.

Información de contexto:

Dos puntos de la revisión necesitan una actualización o una corrección.

• La revisión se publicó en octubre de 2025, antes de que se presentaran los resultados de HOPE-3. Ese ensayo de 106 pacientes controlado con placebo con deramiocel alcanzó su criterio de valoración principal, la función del brazo, en julio de 2026, aunque su criterio cardiaco clave no alcanzó la significación. La preocupación de la revisión por la hipersensibilidad se confirmó (41,5% de los participantes tratados frente al 15,4% con placebo).
• La descripción que hace la revisión de HOPE-2 no coincide con el artículo original de The Lancet. Dice que seis de los doce pacientes con placebo fueron excluidos por fallos en el cribado. En el artículo de The Lancet, seis niños no superaron el cribado antes de la aleatorización y después se aleatorizó a 12 a placebo. La revisión califica de acontecimientos adversos graves las reacciones de hipersensibilidad en tres pacientes, mientras que HOPE-2 notificó una reacción grave entre los tres.

Una terapia celular para la DMD debería juzgarse por evidencia controlada de que modifica el curso de la enfermedad, y ningún producto de MSC lo ha demostrado todavía en la DMD. Las familias pueden preguntar con razón a cualquier proveedor qué se espera que hagan las células, ya que no hay buena evidencia de que las MSC se conviertan en músculo o aporten distrofina.