Análisis retrospectivo de la seguridad y la eficacia de la administración de células madre de gelatina de Wharton en niños con espina bífida: resumen del informe

Puntos principales y hallazgos:

Este es uno de los pocos estudios publicados sobre tratamiento con células madre administrado después del nacimiento a niños con espina bífida y, con 28 pacientes, el más grande de ellos. Niños y adolescentes de Polonia, de 1 a 18 años, recibieron infusiones intravenosas de células madre mesenquimales de donante cultivadas a partir de la gelatina de Wharton, el tejido blando del interior del cordón umbilical. Es la misma fuente de tejido que la de las células madre mesenquimales de cordón umbilical que se usan en Beike, aunque las dosis, las vías y los planes de tratamiento son distintos.

El artículo describe que 21 de los 26 niños con datos de seguimiento mejoraron en algún aspecto, sobre todo en el control vesical e intestinal y en la fuerza muscular, y que los efectos secundarios fueron leves y desaparecieron solos. Sin embargo, se trata de una revisión retrospectiva de un tratamiento administrado y pagado en la práctica habitual, sin grupo de control, y los resultados los puntuó una sola neuróloga con una escala sencilla que solo registraba mejoras. Los 5 niños que no mejoraron habían dejado el tratamiento tras una sola infusión, lo que hace difícil interpretar la relación entre dosis y respuesta. Los dos autores trabajan para la empresa que produjo las células, y esa empresa patrocinó el estudio. Los resultados son alentadores, pero no pueden demostrar que las células causaran las mejoras.

Objetivo:

Describir la seguridad y los resultados de la administración de células madre mesenquimales de gelatina de Wharton (WJ-MSC) en niños con espina bífida tratados como experimento terapéutico médico, y buscar factores que predigan la respuesta.

Métodos:

Análisis retrospectivo de las historias clínicas de 28 pacientes polacos de 1 a 18 años (mediana de edad de 4 años) tratados entre noviembre de 2014 y marzo de 2018. Las células las administró un médico como parte de un procedimiento comercial en la práctica clínica diaria, no en un ensayo planificado, y no hubo grupo de comparación. Los autores declaran que no influyeron en la selección de los pacientes, la dosis, el número de dosis, la vía ni la forma de valorar los resultados. La aprobación ética la dieron la Universidad de Medicina de Lublin y la Cámara Regional de Médicos y Dentistas de Lublin, y los padres dieron su consentimiento por escrito.

Las células eran células madre mesenquimales de donante (alogénicas) de la gelatina de Wharton de cordones umbilicales de recién nacidos polacos sanos, preparadas y congeladas conforme a las Buenas Prácticas de Fabricación en el laboratorio de Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (PBKM, FamiCord Group). La viabilidad tras la descongelación fue del 91 al 100 % (mediana del 96 %). La mayoría de las células se usaron en el pase 4 o inferior, y 7 lotes después del pase 5.

Cada niño recibió de 1 a 5 inyecciones intravenosas en un ciclo, con unos dos meses de separación. Cada inyección contenía 10, 20, 30 o 40 millones de células según el peso corporal, con el objetivo de aproximadamente 1 millón de células por kg. A lo largo del ciclo, el total fue de 0,9 a 5,0 millones de células por kg (mediana de 2,6 millones por kg). Un niño con una respuesta muy buena recibió un segundo ciclo de 2 inyecciones más 15 meses después.

La misma neuróloga, que era la investigadora del estudio, exploró a cada niño el día de cada infusión. Puntuó la calidad de vida y el autocuidado (la capacidad de valerse por sí mismo en las actividades diarias) en una escala de seis puntos, de 0 (sin mejora) a 5 (mejora excelente), cada vez en comparación con la visita anterior. También registró mejora, empeoramiento o ausencia de cambios en 17 áreas funcionales. En 5 niños, PBKM recogió los informes de los padres y los terapeutas y los comparó con sus puntuaciones. Los cambios en las 17 áreas se analizaron con una prueba de los signos, que los autores describen como de baja potencia, y los posibles predictores de respuesta con varias pruebas de correlación y de chi cuadrado.

Resultados:

Hubo datos de seguimiento de 26 de los 28 niños (de 1 a 15 años, mediana de 4).

• En conjunto: 21 de 26 niños (81 %) mostraron alguna mejora de su estado de salud.
• Calidad de vida: 21 niños (81 %) tuvieron una puntuación de calidad de vida más alta, con una ganancia mediana de 2 puntos entre ellos.
• Autocuidado: 10 niños (38 %) tuvieron un ligero aumento del autocuidado, con una ganancia mediana de 1 punto. Los 10 habían recibido al menos 3 infusiones.
• Grupos de respuesta: 10 niños mejoraron tanto en calidad de vida como en autocuidado, 11 solo en calidad de vida y 5 en ninguna de las dos. Los 5 que no respondieron habían recibido solo una infusión. De los 8 niños sin mejora tras la primera infusión, 5 no continuaron el tratamiento.
• Áreas funcionales: se registró mejora en 12 de las 17 áreas. Cinco alcanzaron significación en la prueba de los signos: control de la micción y la defecación (11 niños, 42 %), fuerza muscular (9, 35 %), función cognitiva (8, 31 %), tono muscular (6, 23 %) y desarrollo motor grueso (6, 23 %). La sensibilidad profunda y la superficial mejoraron en 4 niños cada una y la comunicación en 5, pero estos cambios no fueron significativos. No se registró mejora en la motricidad fina, los sentidos, la circulación, las emociones ni la implicación.
• Opinión de los padres: en los 5 niños con informes de los padres, estos tendieron a ver más mejora que la investigadora.
• Predictores de respuesta: la edad, el tamaño de una dosis única y el peso corporal no se relacionaron con la mejora media de la calidad de vida. El número total de células por kg a lo largo del ciclo sí se relacionó con ella (correlación de 0,54, p = 0,005, que explica alrededor del 23 % de la variación). Los niños que recibieron al menos 2,6 millones de células por kg tuvieron saltos mayores en calidad de vida. Los resultados sobre la primera infusión fueron dispares: una buena respuesta temprana se relacionó con una mejor respuesta global, pero al dejar fuera la primera visita, los que no respondieron al principio no evolucionaron peor después.
• Seguridad: la investigadora no observó reacciones durante las infusiones ni poco después. Los padres refirieron problemas en los días siguientes en 3 niños: sensibilidad emocional (3), temperatura elevada (2) y casos aislados de dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor muscular, somnolencia, falta de apetito, temperatura baja, tensión arterial alta e infecciones. Su relación con las células no estaba clara. Todos fueron leves y pasajeros, desaparecieron sin tratamiento y no se relacionaron con la dosis.

Conclusiones:

En el resumen, los autores afirman que la administración de WJ-MSC es segura y eficaz y mejora la función motora, el control vesical e intestinal, la función cognitiva y la calidad de vida en niños con espina bífida. El apartado de conclusiones es más prudente: dice que las WJ-MSC intravenosas “parecen” seguras y eficaces “al menos en algunos niños”, que la respuesta varía y que se necesitan grandes ensayos aleatorizados con escalas adecuadas. Proponen un mínimo de 2,6 millones de células por kg por ciclo antes de juzgar el efecto.

Los propios autores enumeran muchas limitaciones: sin grupo de control, diseño retrospectivo, calendario de visitas irregular, otras terapias administradas a la vez (fisioterapia, terapias educativas y con animales), sin seguimiento a largo plazo, dosis aproximadas y uso de una escala sencilla en lugar de herramientas estándar como la GMFM o el PedsQL. Además, la escala de puntuación solo podía registrar mejoras, la única evaluadora sabía que todos los niños estaban recibiendo tratamiento y solo se recogieron valoraciones externas de 5 niños. El hallazgo sobre la dosis es difícil de separar del número de infusiones, porque cada infusión añadía alrededor de 1 millón de células por kg y las familias cuyos hijos no mejoraban pronto tendían a abandonar. Los propios autores plantean esto como explicación alternativa. Los efectos secundarios se registraron a través de los padres solo en unos pocos niños, por lo que pueden haberse pasado por alto efectos leves en otros. Los niños pequeños también mejoran con el crecimiento y la atención continuada, por lo que cabría esperar algún cambio sin ningún tratamiento celular.

Información de contexto:

El estudio lo patrocinó Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (FamiCord Group), de Varsovia, un banco privado de sangre y tejido de cordón, y los dos autores son empleados de su Departamento Médico. Las células se fabricaron en el laboratorio de la empresa y el tejido de cordón se recogió como parte de sus servicios comerciales. Las infusiones las pagaron los padres, una fundación o una asociación, y el coste aumentaba con la dosis. La selección de los pacientes, la supervisión durante el tratamiento y las exploraciones de seguimiento se atribuyen a una neuróloga pediátrica de la Universidad de Medicina de Lublin.

Los autores describen el tratamiento como un experimento terapéutico médico. La legislación polaca permite así que un médico use un tratamiento nuevo o parcialmente probado en un paciente concreto cuando los métodos estándar no han funcionado lo suficiente, fuera de un ensayo clínico formal.

Un ensayo posterior de Vietnam (Nguyen y colaboradores, 2023), en el que 11 niños recibieron sus propias células mononucleares de médula ósea en el líquido cefalorraquídeo, cita este estudio como evidencia previa de que la terapia celular en la espina bífida es segura y puede ayudar a la función motora, vesical e intestinal. Ninguno de los dos estudios fue controlado.