- Publicado en
- The Journal of Pediatrics
- Autores del estudio
- Geraldine Dawson, Jessica M. Sun, Jennifer Baker, Kimberly Carpenter, Scott Compton, Megan Deaver, Lauren Franz, Nicole Heilbron, Brianna Herold, Joseph Horrigan, Jill Howard, Andrzej Kosinski, Samantha Major, Michael Murias, Kristin Page, Vinod K. Prasad, Maura Sabatos-DeVito, Fred Sanfilippo, Linmarie Sikich, Ryan Simmons, Allen Song, Saritha Vermeer, Barbara Waters-Pick, Jesse Troy, and Joanne Kurtzberg.
- Fecha del estudio
- Enfermedades
- Autismo
Puntos principales y hallazgos:
Es el mayor ensayo doble ciego y controlado con placebo de sangre de cordón en el autismo, realizado en la Universidad de Duke. La variable principal fue negativa. Los hallazgos que se suelen citar de él proceden de análisis exploratorios en niños sin discapacidad intelectual, en los que no se controló el error de tipo I. El producto fueron células mononucleares de sangre de cordón, no células madre mesenquimales de tejido de cordón umbilical.
Objetivo:
Evaluar si una única infusión intravenosa de sangre de cordón umbilical autóloga o alogénica es segura y mejora las capacidades sociales y de comunicación de los niños con trastorno del espectro autista, en comparación con placebo.
Métodos:
Fue un ensayo de un solo centro, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (NCT02847182). De 531 niños evaluados, 180 fueron aleatorizados.
Los niños tenían de 2 a 7 años (media de 5,47), autismo según el DSM-5 confirmado con ADOS-2 y ADI-R, pruebas de X frágil y de microarray negativas, una unidad de sangre de cordón válida y medicación estable. Se excluyó a los niños con comorbilidad psiquiátrica, síndromes genéticos conocidos o variantes patógenas del número de copias, infección del sistema nervioso central o VIH, trastornos metabólicos, mitocondriales o epilépticos, inmunodeficiencia, citopenias autoinmunitarias, cáncer tratado con quimioterapia, deficiencia sensorial importante, terapia celular previa y tratamiento previo con IgIV, antiinflamatorios o inmunosupresores.
Los niños con una unidad autóloga almacenada recibieron sus propias células (n = 56). Los demás recibieron una unidad alogénica no emparentada, compatible en 4 o más de 6 loci HLA (n = 63). La aleatorización fue 2:1 frente a placebo (n = 61), estratificada por edad, CI no verbal (CINV) y tipo de sangre de cordón. Los niños del grupo placebo recibieron sangre de cordón después de la variable principal a los 6 meses. La dosis objetivo era de al menos 2,5 × 10⁷ células nucleadas totales por kg; la mediana real fue de 26,88 × 10⁶/kg en las unidades autólogas y de 38,45 × 10⁶/kg en las alogénicas. El placebo, TC199 con DMSO al 1%, tenía el mismo aspecto y olor que una unidad descongelada.
La variable principal fue el cambio en la puntuación estándar de Socialización de las Vineland Adaptive Behavior Scales-3 (VABS-3) a los 6 meses. Las variables secundarias clave fueron la Comunicación de las VABS-3, el PDDBI Autism Composite, las escalas CGI-S y CGI-I valoradas por el clínico y el vocabulario EOWPVT-4; el seguimiento ocular (eye-tracking) y el EEG fueron exploratorios. La seguridad se siguió hasta los 12 meses. Solo 101 niños, en lugar de los 144 previstos, alcanzaron el umbral de CI más alto, lo que según los autores debilitó el análisis principal.
Resultados:
La población por intención de tratar modificada fue de 176 niños (119 con sangre de cordón, 57 con placebo); los 180 se analizaron en cuanto a seguridad.
El cambio medio a los 6 meses en la Socialización de las VABS-3 fue de 3,13 (DE 8,76) con sangre de cordón y de 1,98 (DE 8,41) con placebo, una diferencia de 1,02 puntos (IC del 95%: −1,67 a 3,71; P = 0,458). No hubo diferencia según el tipo de sangre de cordón (P = 0,872) y ninguna variable secundaria clave fue distinta; todos los valores de P ajustados por FDR fueron de 0,924 o más. Los efectos de expectativa fueron grandes en ambos grupos. La mejoría en la CGI-I fue del 50,1% con placebo y del 54,7% con sangre de cordón.
En el subgrupo post hoc con CINV de 70 o más, las puntuaciones de Comunicación de las VABS-3 a los 6 meses fueron 5,45 puntos más altas con sangre de cordón (IC del 95%: −0,08 a 10,23). La mejoría en la CGI-I en este subgrupo fue del 76,9% con sangre de cordón frente al 57,1% con placebo, odds ratio de 2,36 (IC del 95%: 0,80 a 6,96). Por origen de las células, la mejoría global en la CGI-I fue del 75,9% con células alogénicas, del 57,1% con autólogas y del 57,1% con placebo. Las unidades alogénicas aportaron una dosis más alta, lo que confunde el efecto del origen con el de la dosis.
En el seguimiento ocular, los niños que recibieron sangre de cordón tenían más probabilidades de mirar los juguetes que a la actriz (OR 1,43; IC del 95%: 1,15 a 1,78). La atención sostenida a los juguetes en movimiento aumentó más con sangre de cordón, sobre todo en los niños sin discapacidad intelectual (0,59 segundos; IC del 95%: −0,14 a 1,32), y en el EEG ese subgrupo mostró un aumento de la potencia alfa relativa (P = 0,02) y beta1 (P = 0,02).
Hubo 6 acontecimientos adversos graves, ninguno relacionado con el producto: gastroenteritis vírica, deshidratación y agresividad en el grupo placebo, una conmoción cerebral en el grupo autólogo, y PANDAS y deshidratación en el grupo alogénico. No hubo muertes, enfermedad de injerto contra huésped, aloinmunización ni infecciones relacionadas con el producto. En 6 meses se registraron 535 acontecimientos no graves (485 leves, 45 moderados, 5 intensos), con tasas parecidas en ambos grupos (81,5% con sangre de cordón, 83,6% con placebo). Hubo reacciones a la infusión en 4 niños del grupo placebo (6,6%, todas leves) y en 12 niños con sangre de cordón (10%: 5 leves, 3 moderadas, 4 intensas). Fueron más frecuentes con unidades alogénicas (9 de 63, 14,3%) que con autólogas (3 de 56, 5,4%), y las cuatro reacciones intensas, con broncoespasmo o enrojecimiento e hinchazón de la cara, o ambos, se dieron en niños que recibieron células alogénicas. Un niño desarrolló anticuerpos HLA específicos del donante. Se registró un empeoramiento de conductas relacionadas con el autismo en el 47,5% de los niños con placebo y en el 46,2% de los niños con sangre de cordón.
Conclusiones:
Según los autores, “una única infusión de SC no se asoció a una mejora de las habilidades de socialización ni a una reducción de los síntomas de autismo”, “hace falta más investigación para determinar si la infusión de SC es un tratamiento eficaz para algunos niños con TEA”, y los resultados “no respaldan por ahora el uso de SC como tratamiento del autismo fuera de un ensayo clínico formal o de acceso ampliado con IND”.
Las limitaciones que señalan son una respuesta al placebo mucho mayor de lo esperado, pocos niños sin discapacidad intelectual, una proporción desigual de discapacidad intelectual entre los que recibieron células autólogas (35,7%) y alogénicas (53,4%), confundida con la dosis alogénica más alta, la falta de control de las comparaciones múltiples en los análisis exploratorios y una gran variabilidad entre los niños.
Información de contexto:
La hipótesis era que los monocitos CD14+ de la sangre de cordón reducen la inflamación cerebral mediante señalización paracrina. El estudio abierto de fase I del mismo grupo, con 25 niños (NCT02176317), había descrito una mejor comunicación social a los 6 meses, mayor en los niños con CI más alto. La Marcus Foundation financió el ensayo; varios autores tienen patentes relacionadas en trámite.
Este es un resumen de investigaciones independientes publicadas en otro lugar. No es un informe de resultados de tratamientos de Beike.
